Molekulare Charakterisierung des NOD-like Rezeptors NLRC5

Künzel, Sven

NOD-like Rezeptoren (NLR) repräsentieren eine Gruppe von intrazellulären Sensor-Proteinen des angeborenen Immunsystems, die pathogen-assoziierte Moleküle (PAMPs) oder andere zytosolische Gefahrensignale (DAMPs) erkennen. Ihre essentielle Rolle für die Verteidigung gegen Pathogene wird dadurch unterstrichen, dass Mutationen in den NLR-Genen mit einer großen Bandbreite von entzündlichen Krankheiten assoziiert wurden. In der vorliegenden Arbeit wurde die genomische Organisation, die Regulation und Funktionsweise des NLR-Familienmitglieds NLRC5 untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass NLRC5 an antiviralen Signalprozessen beteiligt ist. Nach einer viralen Infektion kommt es zu einer erhöhten Expression von IFN-, was durch autokrine Mechanismen zu einer erhöhten Expression von NLRC5 führt. An dieser transkriptionellen Kontrolle sind Komponenten der gamma-interferon activation sequence (GAS) Signalkaskaden beteiligt. Künstlich aktiviertes NLRC5 bewirkt die Aktivierung von zwei bisher nicht mit NLR-Proteinen assoziierten Signalwegen. Die Aktivierung von interferon-specific response element (ISRE)- und GAS- Promotorelementen führt zu einer gesteigerten Expression von antiviralen Zielgenen (IFN-, OAS1, PRKRIR). Zusätzlich führte Überexpression oder künstliche Oligomerisierung von NLRC5 zu einer verstärkten und über einen längeren Zeitraum andauernden Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors STAT1, der an der Vermittlung von antiviralen Prozessen beteiligt ist. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass NLRC5 einen wichtigen molekularen Schalter des GAS/ISRE-Signalwegs repräsentiert, der dazu beiträgt, antivirale Verteidigungsmechnismen zu aktivieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen zusätzlich eine bisher nicht beschriebene Interaktion zwischen zwei NLR-Mitgliedern. Durch homophile NACHT-NACHT – Interaktion zwischen NLRC5 und NOD2 kommt es zu einer verstärkten NOD2-abhängigen NF-B- und NLRC5-vermittelten ISRE-Aktivierung. Koexpression beider Proteine vermittelt außerdem einen erhöhten Schutz gegen bakterielle Zytoinvasion im Listeria monocytogenes – Infektionsmodell. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die protektiven Eigenschaften von NLR-Proteinen innerhalb des angeborenen Immunsystem und die damit verbundenen aktivierten Signalkaskaden weit vielfältiger sind als bisher angenommen. Die Interaktion zwischen den verschiedenen NLR-Familienmitgliedern scheint dabei ein nicht zu unterschätzender Faktor zu sein, der in Zukunft stärker beachtet werden sollte.

NOD-like receptors (NLRs) represent a group of intracellular proteins of the innate immune system which recognize pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) or other cytosolic danger signals (DAMPs). Mutations in NLR genes have been linked to a variety of inflammatory diseases underscoring their pivotal role in host defense and immunity. This work describes the genomic organisation and regulation of the human NLR-family member NLRC5. The results show that NLRC5 is involved in antiviral signal processes. Viral infection induced an increased expression of IFN-, and led through an autocrine mechanism, to an enhanced expression of NLRC5. The transcription is regulated by components of the gamma-interferon activation sequence (GAS) cascade. Artificial oligomerisation of NLRC5 lead to an activation of two new signal transduction pathways, which were until now not associated with NLR proteins. The activation of interferon-specific response element (ISRE)- and GAS-promotor elements resulted in an enhanced expression of antiviral target genes (IFN-, OAS1, PRKRIR). Additionally, overexpression or enforced oligomerisation of NLRC5 led to an increase in phosphorylation of the transcription factor STAT1, which is involved in antiviral processes. The results indicate that NLRC5 represents an important molecular regulator for the GAS/ISRE-pathway and helps to activate antiviral defense programms. Furthermore, the results show a new interaction between two members of the NLR-family. The homophilia NACHT-NACHT – interaction between NLRC5 and NOD2 induce an increased NOD2-dependent NF-B- and NLRC5-mediated ISRE-activation. Co-expression of both proteins mediated an increased protection against the cytoinvasive bacteria Listeria monocytogenes. The results suggest that the protective properties of NLR-proteins for the innate immunity with the associated signal cascades are multifaceted. They also underpin the importance of understanding the interactions between different NLR-family members in immune response to infections and highlight the need in future investigations.

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Künzel, Sven: Molekulare Charakterisierung des NOD-like Rezeptors NLRC5. 2009.

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