Die Bedeutung der AT1- und AT2-Rezeptoren im Gehirn bei der zerebralen Ischämie

Funk, Alexandra

In der vorliegenden Arbeit wurde der Beitrag des Angiotensin AT2-Rezeptors zu den positiven Wirkungen der AT1-Rezeptorblockade im Gehirn bei der zerebralen Ischämie untersucht und Behandlungsstrategien mit dem AT1-Rezeptorantagonisten Irbesartan ermittelt, welche nach einer zerebralen Ischämie zur Verbesserung des neurologischen Status führen. Die Versuche wurden an männlichen normotensiven Wistar-Ratten durchgeführt, die zerebrale Ischämie wurde durch eine einseitige temporäre Okklusion der Arteria cerebri media induziert. Im ersten Teil der Versuchsreihen wurden intrazerebroventrikulär (i.c.v.) die AT1-, AT2- oder beide Subtypen der AT-Rezeptoren im Gehirn vor, während und nach der Induktion einer fokalen Ischämie gehemmt. Dabei wurde der selektive AT1-Rezeptorantagonist Irbesartan oder der selektive AT2-Rezeptorantagonist PD 123177 mittels osmotischen Minipumpen i.c.v. infundiert. 24 h nach der zerebralen Ischämie war der neurologische Status bei den mit dem AT1-Rezeptorantagonisten behandelten Tieren signifikant besser, das Infarktvolumen deutlich geringer und die Expression der induzierbaren Transkriptionsfaktoren c-Fos und c-Jun niedriger als bei den mit Vehikel oder mit dem AT2-Rezeptorantagonisten behandelten Tieren. Offensichtlich hob die gleichzeitige Hemmung der AT2-Rezeptoren im Gehirn die günstigen Effekte der AT1-Rezeptorblockade auf. Im zweiten Teil der Versuchsreihen wurde Irbesartan intravenös (i.v.) zu Beginn der zerebralen Ischämieperiode verabreicht. Irbesartan senkte den arteriellen Blutdruck während der Ischämie und hatte keine günstige Wirkung auf den neurologischen Status. In einer weiteren Versuchsreihe wurde eine fünftägige i.v. Behandlung mit Irbesartan vor der zerebralen Ischämie durchgeführt. 24 h nach dem Schlaganfall zeigte sich kein signifikanter Unterschied des neurologischen Status im Vergleich zur Kontrollgruppe. Weitere Versuche zeigten, dass die zerebralen AT1-Rezeptoren während der Behandlung nicht vollständig und dauerhaft gehemmt waren. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass der größte Teil der günstigen, neuroprotektiven Effekte nach einer AT1-Rezeptorblockade im Gehirn über die Stimulation des AT2-Rezeptors vermittelt wird. Ein systemisch applizierter AT1-Rezeptorantagonist kann nur dann neuroprotektiv wirken, wenn er die Bluthirnschranke effektiv in einer Dosierung überwindet, die keinen starken Blutdruckabfall während der Ischämieperiode oder der frühen Reperfusionsphase verursacht.

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Funk, Alexandra: Die Bedeutung der AT1- und AT2-Rezeptoren im Gehirn bei der zerebralen Ischämie. 2009.

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