Neuroinflammatorische Prozesse beim idiopathischen Parkinson-Syndrom: antiinflammatorische Intervention als mögliche Therapieoption?

Claasen, Jan-Hendrik

Das Idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS, Morbus Parkinson), erstmalig 1817 von James Parkinson beschrieben, ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach Morbus Alzheimer. Die Erkrankung betrifft 1-2% der Gesamtpopulation der über 65-jährigen. Das pathologische Korrelat der Erkrankung ist die progressive Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra pars compacta (SNc) des Mittelhirns. Dieser neuronale Zellverlust führt zur Verarmung des Striatums an Dopamin. Wenn ca. 50% der dopaminergen Neurone der SNc abgestorben und damit ca. 70-80% des striatalen Dopamins verloren ist, entwickeln die Patienten die typischen Kardinalsymptome Bradykinese, Ruhetremor, Rigor und posturale Instabilität aus. Mikroglia sind die residenten Gewebsmakrophagen des ZNS und „Schlüsselzellen“ in der Initiierung und Unterhaltung von Entzündungsreaktionen im Gehirn. Aktivierte Mikrogliazellen setzen proinflammatorische und bekanntermaßen neurotoxische Moleküle frei. Die Degeneration der dopaminergen Nigraneurone beim IPS geht mit einer chronischen Entzündungsreaktion, d.h. Mikrogliaaktivierung, einher. Während wahrscheinlich endogene (genetische Prädisposition) und exogene Faktoren (z.B. Umweltgifte) den dopaminergen Zelltod einleiten, besteht kein Zweifel, dass die begleitende neuroinflammatorische Reaktion den Zellverlust verstärkt. Von degenerierenden dopaminergen Neuronen in den Extrazellulärraum freigesetzte Moleküle stehen in Verdacht, die chronische Mikrogliaaktivierung zu unterhalten. Ein circulus vitiosus aus Nervenzelldegeneration und einer daraus resultierenden Aktivierung von Mikrogliazellen mit Freisetzung neurotoxischer Faktoren kann so zur Progression der Erkrankung beitragen. Wirkstoffe, die die Mikrogliaaktivität hemmen, um diesen Teufelskreis zu durchbrechen, geraten aus diesem Grund mehr und mehr in den Fokus der Parkinsonforschung. Mikrogliazellen expremieren den peripheren Benzodiazepinrezeptor (PBR). Unter physiologischen Bedingungen erfolgt nur eine schwache Bindung des PBR Liganden PK11195 an Mikrogliazellen, wohingegen nach einem neuronalen Schaden die mikrogliale Expression von PBR stark ansteigt. Eine verstärkte Bindung von radioaktiv markiertem [3H][R]-PK11195 am PBR in PET Studien in klinisch-experimentellen Untersuchungen beim Menschen gilt somit als Marker für eine Schädigung des ZNS. Die Stärke des [3H][R]-PK11195 Signals korreliert hier unmittelbar mit der Krankheitsaktivität. Da die Funktion des PBR bei aktivierten Mikrogliazellen unbekannt ist, ist es das Ziel der vorliegenden Arbeit, verschiedene PBR-Liganden in vitro auf ihr antiinflammatorisches Potenzial hin zu untersuchen. Primäre Mikrogliakulturen expremieren den PBR. Diese Expression konnte in dieser Arbeit durch die RT-PCR, im Western-Blot und immunzytochemisch nachgewiesen werden. Die Stärke der Expression korrelierte hier mit dem Aktivierungsgrad der Mikroglia. Die in dieser Arbeit untersuchten Benzodiazepine (Clonazepam, Midazolam, Diazepam) und der PBR-Ligand (PK11195) verminderten die Proliferation und die Freisetzung der neurotoxischen Moleküle Stickstoffmonoxid (NO) und Tumor necrosis Faktor-α (TNF-α) im Vergleich zu Lipopolysaccharid (LPS)-aktivierten Kontrollen. α-Synuclein (α-Syn) Aggregate sind ein Hauptbestandteil von senilen Plaques und Lewy-Körperchen (LB) und spielen eine zentrale Rolle bei einer Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, den sog. Synucleinopathien (IPS, Morbus Alzheimer, Demenz mit Lewy-Körperchen (LBD), Multisystematrophie (MSA)). Die Exposition von primären Mikrogliakulturen mit α-Synuclein Protofibrillen (α-Syn PF) führt analog zur LPS-Exposition zum aktivierten Phänotyp mit konsekutiver Freisetzung von NO und TNF-α. Die intrazerebrale Injektion von α-Syn PF rostral der Substantia Nigra pars compacta (SNc) von adulten Ratten führte zur profunden Aktivierung von Mikrogliazellen und zum Verlust von dopaminergen Nigraneuronen. Dieser neuronale Zellverlust konnte durch den antiinflammtorischen Wirkstoff und MAP-Kinase Inhibitor Semapimod reduziert werden. Eine Beteiligung von Mikrogliazellen im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen und unterschiedlichen ZNS-Läsionen konnte durch verschiedene Studien belegt werden. Dabei bleibt unklar, ob die Mikrogliareaktion zum neuronalen Schaden beiträgt, ob die Zellen eventuell den neuronalen Schaden begrenzen und so regenerativen Einfluss haben oder aber erst nach Untergang der Neurone aktiviert werden. Durch die Freisetzung von neurotoxischen Faktoren können sie im Sinne einer inadäquaten Abwehrreaktion die umgebenden Zellen schädigen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die erhöhte Expressionsdichte der mikroglialen PBR eine Basis für weitere Untersuchungen zur funktionellen Bedeutung der Mikrogliareaktion auf einen neuronalen Schaden darstellt. Diese Untersuchungen müssen therapeutische Strategien überprüfen, die das Konzept vom circulus vitiosus aus neuronalem Zelltod - Neuroinflammation - neuronalem Zelltod anvisieren.

Cite

Citation style:

Claasen, Jan-Hendrik: Neuroinflammatorische Prozesse beim idiopathischen Parkinson-Syndrom: antiinflammatorische Intervention als mögliche Therapieoption?. 2010.

Rights

Use and reproduction:
No CC License (german copyright law applies)

Export