Impact of IL-6 classic- and IL-6 trans-signaling on Concanavalin A immune-mediated liver damage

Malchow, Sven

Interleukin-6 (IL-6) is a pleiotropic cytokine with various cellular functions including induction of acute phase proteins in the liver, stimulation of lymphocytes and control of regenerative processes including wound healing and liver regeneration.Prominent infiltration of lymphocytes into the liver is a hallmark for acute and chronic hepatitis. Liver injury induced by intravenous injection of the mitogenic plant lectin Concanavalin A (ConA) is considered as a murine model of T-cell mediated hepatitis accompanied by up-regulation of proinflammatory cytokines,occurrence of CD4+ T-cells in hepatic lesions but also by the involvement of an activation of resident hepatic NKT, Kupffer cells and neutrophils. In this study, the role of classic IL-6 signaling and IL-6 trans-signaling during ConA-mediated hepatitis was investigated using IL-6 deficient mice and mice either injected with anti-IL6 mAbs or sgp130Fc. Application of ConA induced liver injury in mice with massive hepatocyte necrosis and neutrophil infiltration. Surprisingly, IL-6 deficient mice and mice treated with an anti-IL-6 mAb but not with sgp130Fc showed reduced ConA induced liver injury. This was accompanied by a diminished increase of circulating and liver infiltrating neutrophils, by an upregulation of the hepatoprotective C-C chemokine ligand 2 (CCL2)/monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), and by a downregulation of the hepatodestructive cytokine IL-4, but by unchanged levels of the neutrophil attracting chemokine KC. IL-6 has a dual role in ConA-induced hepatitis, which is hepatoprotective when IL-6 is injected before ConA administration and hepatodestructive if applicated after ConA administration. A single IL-6 injection to mice resulted in release of neutrophils to the circulation. These findings showed that abrogated classic IL-6-signaling in ConA mediated hepatitis exhibited liverprotective effects, which were at least in part caused by the failure to mount an efficient neutrophilia. 8 days after a first ConA injection, mice became tolerant against ConA restimulation. 24 h after a second ConA-challenge IL-6 deficient mice developed severe liver damage accompanied by increased CD4+ T-cell activation compared to completely protected wild-type animals. These data confirmed a dual mode of IL-6 action during ConA-induced hepatitis pointing to early harmful effects mediated by extensive neutrophilia and long term protective effects by an altered T-cell activation pattern.

Interleukin-6 (IL-6) ist ein pleiotropes Cytokin mit verschiedenen zellulären Funktionen wie der Induktion von Akut-Phase Proteinen in der Leber, Stimulation von Lymphozyten und ist außerdem bei der Regulierung regenerativer Prozesse wie der Wundheilung und Leberregeneration beteiligt. Vermehrte Lymphozyteneinwanderung in die Leber ist ein Kennzeichen akuter und chronischer Hepatitis. Intravenöse Injektion des Pflanzenlektins Concanavalin A (ConA) führt zu erhöhter Ausschüttung proinflammatorischer Cytokine, vermehrtem Auftreten von CD4+ T-Zellen in entstehenden Leberlesionen, Aktivierung von NKT Zellen, Kupffer Zellen,neutrophilen Granulozyten und gilt als Mausmodell einer T-Zell vermittelten Hepatitis. In dieser Arbeit wurde unter Verwendung IL-6 defizienter Mäuse, anti-IL-6 Antikörper injizierter Mäuse und sgp130Fc injizierter Mäuse die Rolle von klassischem IL-6 signaling und IL-6 trans-signaling in der ConA vermittelten Hepatitis untersucht. Die Applikation von ConA führte zu einer Schädigung der Leber mit massiver Nekrose und Einwanderung von Neutrophilen. IL-6 defiziente und mit anti-IL-6 Antikörpern behandelte Mäuse wiesen im Gegensatz zu sgp130Fc behandelten Tieren reduzierte Leberschädigung auf. Zudem wurde ein verminderter Anstieg von Neutrophilen im Blutkreislauf und der Leber, eine Hochregulierung des hepatoprotektiven monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), eine Herunterregulierung des leberschädigenden Cytokins IL-4, aber keine Veränderung des Neutrophilen anziehenden Chemokins KC gefunden. IL-6 spielt eine duale Rolle während der ConA vermittelten Hepatitis. IL-6 Injektion vor ConA Applikation schützt die Leber, während eine IL-6 Injektion nach ConA Applikation die Leber schädigt. Eine IL-6 Injektion führte zudem zu einer erhöhten Neutrophilenzahl im Blutkreislauf. Die Ergebnisse zeigten, dass unterbrochenes klassisches IL-6 signaling während ConA immunvermittelter Hepatitis leberschützende Effekte aufwies, die zumindest teilweise auf eine Störung der effizienten Freisetzung von Neutrophilen in den Kreislauf zurückzuführen ist. Mäuse bilden 8 Tage nach einer ersten ConA Injektion Toleranz gegenüber einer erneuten Stimulierung mit ConA aus. Im Vergleich zu geschützten wildtyp Mäusen entwickelten IL-6 defiziente erneut einen massiven Leberschaden der 24 Stunden nach ConARestimulation durch erhöhte Aktivierung von CD4+ T-Zellen gekennzeichnet war. Diese Resultate zeigen die duale Wirkungsweise von IL-6 während ConA induzierter Hepatitis mit anfänglich schädigenden und langfristig schützenden Effekten.

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Malchow, Sven: Impact of IL-6 classic- and IL-6 trans-signaling on Concanavalin A immune-mediated liver damage. 2010.

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