Der Vergleich zwischen früher und verzögerter systemischen Behandlung von Ratten nach ischämischen Schlaganfall mit Candesartan

Hagemann, Friederike

Ziele: In vorherigen Studien konnten durch die ausschließliche Blockade von AT1-Rezeptoren im Gehirn mittels direkter intracerebroventikulärer Injektion eines AT1-Rezeptorantagonisten die Folgen eines Schlaganfalles deutlich vermindert werden. Diese Untersuchungen verdeutlichen die Bedeutung des zentralen Renin-Angiotensin-Systems beim Schlaganfall. Weitere Studien belegen, dass der AT1-Rezeptorantagonist Candesartan in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke in ausreichendem Maße zu passieren, um effizient AT1-Rezeptoren im Gehirn zu blockieren. Konsequenterweise konnte durch eine systemische Vorbehandlung mit diesem Antagonisten eine Reduktion der Infarktgröße und Verbesserung des neurologischen Defizits bei Ratten nach fokaler zerebraler Ischämie beobachtet werden. In der aktuellen Studie wurde untersucht, ob die neuroprotektiven Effekte von Candesartan auch nach einem akuten Schlaganfall zu beobachten sind. Es wurden die Effekte einer hochdosierten Candesartan Behandlung mit Beginn 3 h und 24 h nach fokal zerebraler Ischämie bei der normotensiven Ratte untersucht. Aufbau und Methoden: Die zerebrale Ischämie wurde durch eine 90-minütige Okklusion der Arteria Cerebri media (middle cerebral artery occlusion = MCAO) mit nachfolgender Reperfusion induziert. Der zerebrale Blutfluss wurde mittels Laser Doppler Flußmetrie aufgezeichnet. Es wurden nur Tiere mit einer Reduktion des zerebralen Blutflusses von mehr als 75% während der Okklusionperiode in die Studie aufgenommen. Die Behandlung mit Candesartan erfolgte 3 h oder 24 h nach Beginn der MCAO. Im Anschluss wurden die Tiere mit der gleichen Dosierung in den darauf folgenden 2 oder 7 Tagen weiter behandelt. Kontrolltiere erhielten eine Trägerlösung. Candesartan wurde subkutan mit einer Dosis von 3,0 mg/kg verabreicht. In dieser Dosierung hemmt Candesartan effektiv die AT1-Rezeptoren im Gehirn und senkt den Blutdruck. Die Ratten wurden täglich, unter Benutzung von zwei verschiedenen Wertungssystemen, auf ihre neurologischen Defizite untersucht. Die Gehirne der Ratten wurden nach 2 und 7 Behandlungstagen entnommen und das Infarktvolumen mittels Cresylviolett-Färbung von Serienschnitten ermittelt. Apoptose und Entzündungsreaktion wurden mittels immunhistologischer Färbung mit TUNEL sowie aktivierter Mikroglia detektiert. Ergebnisse: Die Vehikeltiere zeigten 24 h und 48 h nach MCAO deutliche neurologische Defizite. Der neurologische Status verbesserte sich allmählich in der darauffolgenden siebentägigen Periode. Durch einen frühen Beginn der Behandlung mit Candesartan (3 h nach MCAO) konnte eine Verbesserung des neurologische Defizits, aber keine Reduktion der Infarktgröße gemessen werden. Nach spätem Beginn der Behandlung mit Candesartan (24 h nach MCAO) wurde kein Effekt auf das neurologische Defizit oder das Infarktvolumen beobachtet. Es ist anzunehmen, dass die Dosierung 3 mg/kg aufgrund der gemessenen Senkung des Blutdruckes in der Phase der Reperfusion zu keiner Reduktion des Infarktvolumens geführt hat. Jedoch zeigte sich eine signifikant geringe Detektion apoptotischer Prozesse nach Behandlung mit Candesartan. Eine geringere Invasion inflammatorischer Zellen konnte nur 7 Tage nach MCAO beobachtet werden. Schlussfolgerung: Die durchgeführte Studie zeigt, dass nur bei frühem Beginn, aber nicht bei verzögertem Beginn der systemischen Therapie mit Candesartan der neurologische Status nach fokaler Ischämie verbessert wurde. Aufgrund der akuten Behandlung mit Candesartan in der gewählten Dosierung war der Antagonist vermutlich nicht in der Lage, die zerebrovaskuläre Autoregulation auf ein niedrigeres Druckniveau zu führen, um eine adäquate Perfusion des Gehirn zu gewährleisten. Das Ausmaß der neurologischen Beeinträchtigung korrelierte nicht immer mit dem Infarktvolumen.

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Hagemann, Friederike: Der Vergleich zwischen früher und verzögerter systemischen Behandlung von Ratten nach ischämischen Schlaganfall mit Candesartan. 2010.

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