Genetik und Ätiologie des Essentiellen Tremors

Thier, Sandra

Der essentielle Tremor (ET) zählt zu den häufigsten Bewegungsstörungen. Charakteristisch für den ET ist das Auftreten eines unwillkürlichen Aktionstremors, welcher zu einer starken Einschränkung der Lebensqualität führen kann. Der meist sporadische ET weist einen variablen Phänotyp auf und unterliegt einem Zusammenspiel aus polygenen Ursachen und Umweltfaktoren. Darüber hinaus ist eine Reihe von großen Famiien bekannt, in denen der ET einer autosomal dominanten Vererbung unterliegen könnte. Aufgrund der Komplexität dieser Erkrankung und der bisher kleinen Studienstichproben, ist noch nicht viel über die genetischen Risikofaktoren des ET bekannt. Die kürzlich erste genomweite Assoziationsstudie für den ET konnte das LINGO1 Gen als Suszeptibilitätsgen identifizieren. In der vorliegenden Doktorarbeit konnte die Assoziation des LINGO1 Gens mit dem ET in einer deutschen (rs9652490: p = 9,1  10-4) und französischen (rs9652490: p = 4,7  10-2) Stichprobe repliziert werden. Der Versuch eine genetische Verbindung vom ET zu der neurodegenerativen Erkrankung Morbus Parkinson (MP) über das LINGO1 Gen zu finden scheiterte, da keine Assoziation zwischen LINGO1 und MP entdeckt werden konnte. Der SNP rs8030859 mit dem niedrigsten p-Wert in der deutschen Stichprobe stammte aus einer genetischen Region des LINGO1 Gens, welche zusätzlich für das antisense Transkript BC038758 kodiert. In Expressionsstudien konnte eine gewebsspezifische Expression von BC038758 und das Vorkommen im Gehirn nachgewiesen werden. Eine anschließende Sequenzierung der drei Exone in 95 ET-Patienten und 96 Kontrollen konnte acht verschiedene Polymorphismen mit jedoch sehr geringen Allelfrequenzen des selteneren Allels detektieren. Die kausale Mutation in der LINGO1 Region konnte nicht identifiziert werden. Auch ist die Funktion des Transkripts BC038758 unbekannt. Desweiteren wurden 15 autosomale Gene der GABAA-R-Untereinheiten mit 240 htSNPs in einem Kandidatengenansatz auf Assoziation zum ET untersucht. Die fünf nominal signifikant assoziierten SNPs (p = 5,2  10-4–2,4  10-2) aus der Hypothesengenerierung, die in einer zweiten unabhängigen Stichprobe nachverfolgt wurden, konnten nicht verifiziert werden. Auch die Kopplungsstudien mit 20 monogen erscheinenden Familien deutscher, französischer und dänischer Herkunft konnten keine Kopplung des ET mit STR-Markern in der genomischen Region der für die GABA-R-Untereinheiten kodierenden Gene ermitteln. Der Replikationsversuch, der durch Kopplungsstudien identifizierten ETM-Regionen sowie des DRD3 Gens, konnte lediglich ETM2 mit einem LOD-Wert von 1,87 (p = 0,002) in der gemeinsamen Analyse der 20 untersuchten Familien bestätigen. Ein genomweiter Kopplungsscan in sechs Familien erzielte nur schwache Signale über das gesamte Genom. Die LOD-Werte konnten auch nicht durch eine Feinkartierung in den signifikanten Bereich ansteigen. Obgleich diese Arbeit keine neuen Suszeptibilitätsgene des ET finden konnte, so sind die Ergebnisse von besonderer Relevanz für die weitere Erforschung der genetischen Ursachen des ET. So wurde deutlich, dass die Genetik des ET äußerst komplex ist und wahrscheinlich vielen seltenen Varianten mit geringen Effekten zugrunde liegt. Als Konsequenz sollten in nachfolgenden Assoziationsstudien möglichst große Stichproben mit einheitlichen Phänotypen verwendet werden. Darüber hinaus werden in den nächsten Jahren Genom- oder Exomweite Resequenzierungsstudien wichtige Hinweise auf die Rolle seltener Varianten liefern. Zur Analyse von Familien mit möglicherweise monogenem Erbgang sollten unbedingt größere, klinisch detailliert charakterisierte Familien rekrutiert werden und alternative Vererbungsmodelle, wie z.B. das Vorkommen mehrerer ursächlicher Gene sowie das Imprinting in Betracht gezogen werden.

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Thier, Sandra: Genetik und Ätiologie des Essentiellen Tremors. 2010.

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