Die Bedeutung von ADAM10 für die Proteolysedes Adhäsionsmoleküls VE-Cadherin und für dieendotheliale Permeabilität

Schulz, Beate

Das vaskuläre endotheliale (VE)-Cadherin ist ein wichtiges Zelladhäsionsmolekül, welches in den Adhäsionskontakten von Endothelzellen lokalisiert ist. Es spielt eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der vaskulären Integrität und der endothelialen Permeabilität, sowie bei der Regulation der Leukozytentransmigration und der Angiogenese. Eine erhöhte Freisetzung von löslichem VE-Cadherin konnte im Zusammenhang mit der Arteriosklerose beobachtet werden. Frühere Daten zeigten, dass die extrazelluläre Domäne von VE-Cadherin von einer unbekannten Metalloproteinase während der Apoptose freigesetzt wird. In dieser Arbeit wurde die proteolytische Spaltung von VE-Cadherin in primären Endothelzellen aus humaner Nabelschnur (HUVECs) in Inhibitionsversuchen, Stimulationsversuchen und RNA-Interferenz Experimenten untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Ektodomäne von VE-Cadherin spezifisch durch die Disintegrin-ähnliche Metalloproteinase ADAM10 gespalten wird. Durch das Shedding entsteht eine lösliche Ektodomäne, welche in den extrazellulären Raum freigesetzt wird und ein C-terminales Fragment, welches in der Membran verbleibt. Dieses membrangebundene C-terminale Fragment ist Substrat für den γ-Sekretase-Komplex und wird innerhalb der transmembranen Domäne proteolytisch prozessiert. Die ADAM10-vermittelte Proteolyse von VE-Cadherin konnte durch Ca2+-Einstrom und Staurosporin Behandlung induziert werden. Dies deutet darauf hin, dass das ADAM10-vermittelte Shedding von VE-Cadherin zu einem Auflösen der Adhäsionskontakte beispielsweise während der Aktivierung von Endothelzellen oder der Apoptose führt. Die Aktivierung oder Hemmung von Proteinkinase C zeigte keinen Einfluss auf die Prozessierung von VE-Cadherin. Eine erhöhte ADAM10 Expression führte zu einer Zunahme der endothelialen Permeabilität. Zudem trägt ADAM10 zur Thrombin-induzierten Abnahme der endothelialen Zelladhäsion bei. Der knockdown von ADAM10 in HUVECs sowie in T-Zellen durch siRNA beeinträchtigte die Transmigration von T-Zellen. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass ADAM10 als neuer Regulator der vaskulären Permeabilität identifiziert werden konnte. Ebenso konnte gezeigt werden, dass ADAM10 bei der Regulation der VE-Cadherin-abhängigen endothelialen Zellkontakte und der transendothelialen Migration von Leukozyten über das Endothel eine wesentliche Rolle spielt.

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Schulz, Beate: Die Bedeutung von ADAM10 für die Proteolysedes Adhäsionsmoleküls VE-Cadherin und für dieendotheliale Permeabilität.

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