CD95 und TRAF2 fördern die Invasivität von Pankreaskarzinomzellen

Karsten, Kristin

Das Pankreaskarzinom gehört zu den bösartigsten Tumorerkrankungen der westlichen Welt und hat eine ausgesprochen schlechte Prognose. Es zeichnet sich durch seine hohe Apoptoseresistenz und sein frühes und ausgeprägtes metastatisches Potenital aus, das die Therapie dieses Tumors zusätzlich zum schlechten Ansprechen auf Chemotherapie und Radiatio erschwert. In dieser Arbeit wurde das Adapter-Molekül TRAF2 als Schlüsselprotein in der Pathopyhsiologie des Pankreaskarzinoms und als verantwortlich für die Resistenz gegenüber CD95-Rezeptor vermittelter Apoptose, identifiziert. Das Einbringen eines TRAF2- exprimierenden Vektors in Apoptose-sensitive Colo357 Zellen führte zu deren Resistenz gegenüber CD95-vermittelter Apoptose und steigerte die Aktivität der Transkripitonsfaktoren NF-κB und AP1. Zusätzlich bestand in den untersuchten Pankreskarzinomzellen ein positiv- Feedback-Mechanismus, aufgrund dessen eine Hemmung von NF-κB zur Abnahme der TRAF2-Expression führte und die Zunahme von TRAF2 in einer vermehrten NF-κB- Expression resultierte. Weiterhin steigerte die TRAF2-Überexpression die Expression und Sezernierung Invasivitäts-fördernder Proteine wie uPA und IL-8. Die hohe Apoptoseresistenz und die gesteigerte uPA-Sezernierung konnte durch TRAF2-siRNA-Versuche rückgängig gemacht werden und so der direkte Zusammenhang zu TRAF2 in Bezug auf die uPA- Expression und –Sezernierung hergestellt werden. Die Stimulation von TRAF2- überexprimierenden Zellen mit CD95L führte zur Induktion von NF-κB und AP1. Zusätzllich nahm die IL-8- und uPA-Sezernierung stark zu und die Invasivität der Pakreaskarzinomzellen wurde gesteigert. Neben der direkten Zunahme der Invasion der einzelnen Zelle bei TRAF2-Überexpression, bestand außerdem eine parakrine Stimulation im Zellverband, was die Malignität der Tumorzellen unterstützte. In der vorliegenden Arbeit konnte TRAF2 als wichtiger Malignitätsfaktor im Pankreaskarzinom identifiziert werden und dem CD95-Rezeptor eine duale Funktion zugesprochen werden. Neben der bekannten Vermittlung von Apoptose förderte eine Stimulation des CD95 Rezeptors in dieser Arbeit Zellüberleben und Invasion im Zusammenhang mit einer TRAF2-Überexpression. Der eigentliche Apoptose-Reiz führte zur Apoptose-Resistenz und parallel dazu zur Steigerung des invasiven Wachstums der Tumorzellen.

Pancreatic cancer is defined by both its extremely poor prognosis and its high grade of malignancy. Early and widespread metastatic potential and an intrinsic resistance to apoptosis and standard therapies are further characteristics of this lethal disease. Here, the keyrole of TRAF2 in the pathophysiology of pancreatic cancer and its resistance to CD95 receptor mediated apoptosis was defined. Transfection of Colo357 cells, sensitive to apoptosis under normal conditions, with a expression vector coding for TRAF2 lead to resistance to apoptosis and upregulation of the transcription factors NF-κB and AP1. Furthermore, pancreatic cancer cells displayed a positive feedback mechanism as inhibiton of NF-κB lead to a decrease in TRAF2 expression while an increase in TRAF2 also increased NF-κB expression. Additionally, TRAF2 expression mediated the expression and secretion of uPA and IL-8. These proteins have been linked to an increase in invasiveness and tumor progression. Abrogation of TRAF2 expression using siRNA diminished resistance to apoptosis and secretion of uPA. Therefore, TRAF2 expression seems to directly mediate expression of uPA. Incubation of TRAF2 overexpressing cells with CD95 ligand lead to upregulation of NF-κB and AP1. Furthermore, secretion of IL8 and uPA increased and the invasive potential of the pancreatic cancer cells was greatly enhanced. In addition to the augmentation in invasiveness on the cellular level, a paracrine stimulation within the culture system further enhancing the malignant potential of the cells was observed. In conclusion it was demonstrated that TRAF2 is an important factor contributing to the extreme malignancy of pancreatic cancer. Additionally, a dual role for the CD95 receptor was established. Binding of its ligand leads to apoptosis under normal conditions. However, in the setting of TRAF2 overexpression, activation of CD95 confers resistance to apoptosis and a more invasive phenotype.

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Karsten, Kristin: CD95 und TRAF2 fördern die Invasivität von Pankreaskarzinomzellen.

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