Die Expression des Interleukin-1 und des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten im ischämischen Hirngewebe der Ratte nach Vorbehandlung mit Pioglitazon

Glatz, Torben

Das gestörte Gleichgewicht zwischen Interleukin-1β und dem Interleukin-1 Rezeptorantagonisten im ischämisch geschädigten frontoparietalen Kortex resultiert in einer verstärkten inflammatorischen Reaktion und einem gesteigerten neuronalen Zellsterben. Durch intrazebrebroventrikuläre Behandlung mit Pioglitazon werden die Entzündungsreaktion und der neuronale Zelltod bei der Ratte gehemmt. In dieser Studie untersuchten wir die Wirkung von Pioglitazon bei der experimentellen fokalen Ischämie auf die Expression des Interleukin-1β, des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten und des Interleukin-1 Rezeptors I im ischämischen Kortex der Ratte mittels der Western-Blot-Analyse, der Immunhistochemischen Untersuchung und der Immunfluoreszenzfärbung. Die zerebrale Ischämie führte zu einer deutlichen Überexpression des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors γ, des Interleukin-1β, des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten und des Interleukin-1 Rezeptor I und steigerte die Anzahl der Zellen, die sich positiv für den Interleukin-1 Rezeptorantagonisten färbten. Die intrazerebroventrikuläre Vorbehandlung mit Pioglitazon verbesserte den neurologischen Status der Versuchstiere und stimulierte zusätzlich die erhöhte Expression des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors γ im ischämischen Gewebe. Die Ischämie-induzierte Produktion von Interleukin-1β wurde gehemmt und die des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten zusätzlich gesteigert. Die Behandlung erhöhte die Anzahl Interleukin-1 Rezeptorantagonist positiver Neurone und Abwehrzellen. Die Expression des Interleukin-1 Rezeptors I, der in den Membranen von Neuronen und Entzündungszellen detektiert wurde, wurde durch die Behandlung mit Pioglitazon nicht beeinflusst. An primären neuronalen Zellkulturen wurde die Bedeutung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors γ bei der Regulation des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten untersucht. Pioglitazon führte zu einer Überexpression des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors γ und induzierte die Produktion des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten in primären Neuronen sowohl unter basalen Bedingungen als auch bei Stimulation mit exzitotoxisch wirksamen N-Methyl-D-Aspartat. Dieser Effekt konnte durch den selektiven Antagonisten am Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor γ GW 9662 nicht aufgehoben werden und wird daher nicht über diesen Rezeptor vermittelt. Als alternativer Mechanismus kommt eine Aktivierung der anderen Isoformen des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (α oder δ) durch Pioglitazon in Frage. Die Behandlung primärer Neurone mit dem selektiven Agonisten am Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor δ GW 501516 induzierte dosisabhängig eine Überexpression des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten. Dies impliziert, dass auch Pioglitazon die Induktion des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten unter basalen Bedingungen über den Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor δ vermittelt. Die Stimulation der primären kortikalen Neuronen mit N-Methyl-D-Aspartat führte zu einer deutlich erhöhten Laktatdehydrogenase, einem Marker des Zellsterbens, im Kulturmedium. Die Behandlung mit Pioglitazon senkte den Spiegel der Laktatdehydrogenase, wirkte also neuroprotektiv. Dieser Effekt konnte mit GW 9662 vollständig aufgehoben werden und ist daher abhängig von der Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors γ. Die Normalisierung des Gleichgewichtes zwischen Interleukin-1β und dem Interleukin-1 Rezeptorantagonisten durch Pioglitazon im postischämischen Gewebe begrenzt die Auswirkungen von Interleukin-1β als Mediator im Entzündungsprozess. Unsere Daten implizieren, dass die Überexpression des antiinflammatorischen Interleukin-1 Rezeptorantagonisten einen zentralen Mechanismus bei der neuroprotektiven Wirkung von Pioglitazon darstellt. Pioglitazon wirkt über den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor γ in vivo und in vitro neuroprotektiv und induziert von diesem Rezeptor unabhängig, höchstwahrscheinlich über den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor δ vermittelt, den Interleukin-1 Rezeptorantagonisten in ischämischen Neuronen. Pioglitazon aktiviert somit zwei unabhängige Rezeptoren, deren Aktivierung sich protektiv auf das ischämische Gewebe und die geschädigten Neurone nach einem Schlaganfall auswirken kann.

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Glatz, Torben: Die Expression des Interleukin-1 und des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten im ischämischen Hirngewebe der Ratte nach Vorbehandlung mit Pioglitazon. 2011.

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