Inhibitoren der Dihydropteroinsäuresynthase und der Ribonucleotid Reduktase in Mykobakterium tuberculosis

Keil, Anja

Die Tuberkulose ist eine der wichtigsten Infektionskrankheiten der Welt. Die WHO geht davon aus, dass jedes Jahr ca. 9 Millionen Menschen weltweit neu an ihr erkranken. Die Entwicklung immer neuer resistenter Mykobakterienstämme ist ein weiterer wichtiger Grund neue Wirkstoffe zu entwickeln. Es wurden lipophile Prodrugs eines bekannten Tuberkulostatikum synthetisiert, welche in der Lage sein sollten, die lipophile Zellwand der Mykobakterien zu durchdringen. Beide Prodrugs zeigten eine gute Wirksamkeit und Stabilität sowie eine geringe Toxizität. Phenylhydrazone (PH-Verbindungen), als Derivate der Thiacetazone, wurden als weitere mögliche Wirkstoffklasse untersucht. PH 22-33 zeigte eine sehr geringe minimale Hemmkonzentration gegenüber M. tuberculosis und wurde daraufhin weiter charakterisiert. Es zeigte eine gute Stabilität jedoch eine schlechte Löslichkeit, weshalb begonnen wurde, ein Prodrug zu synthetisieren. Beide Substanzen (PH 22-33 und dessen Prodrugvorstufe) zeigten jedoch, anders als in früheren Arbeiten, keine Wirkung mehr gegenüber M. tuberculosis. Diese unterschiedlichen Ergebnisse konnten trotz ausführlicher Analytik nicht geklärt werden. Der postulierte Wirkmechanismus der PH-Verbindungen ist die Hemmung der Ribonucleotid Reduktase (RNR), einem für die DNA-Synthese essentiellen Enzym. Zur Überprüfung des Wirkmechanismus und einer möglichen Selektivität der Verbindungen gegenüber der RNR aus M. tuberculosis bzw. der humanen RNR, wurden beide Enzyme rekombinant hergestellt und mit ihnen ein Aktivitätsassay entwickelt. Anschließend wurden verschiedene PH-Verbindungen an beiden Enzymen getestet. Ihre inhibitorische Wirkung war jedoch geringer als die von Hydroxyharnstoff, einem bekannten Wirkstoff der humanen RNR.

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Keil, Anja: Inhibitoren der Dihydropteroinsäuresynthase und der Ribonucleotid Reduktase in Mykobakterium tuberculosis. 2011.

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