Contributions to Methods Useful for Optimising Animal Breeding Plans

Börner, Vinzent

The goal of breeding activities in commercial livestock populations is the increase of the mean of the genetically based performance capacity concerning one or numerous traits being summarised the in aggregate genotype via weighting factors if a certain breeding scheme is applied. Given the breeding scheme, the extent of this increase depends on the accuracy of breeding value estimation which is a function of a) the amount of information available about the selection candidates and its correlation structure to the aggregate genotype, and b) the usefulness of the statistical model in order to regress the genotype of the selection candidate on these available information. Recent molecular-genetical findings concern both, the amount of available information as well as the statistical model. The latter is affected by a ``genomic imprinting'' called mechanism, leading to an alteration of a genes effect on the phenotype of offspring due to a sex specific DNA methylation during gametogenesis in parents. Genomic imprinting can be regarded in breeding value estimation due to the calculation of two breeding values for each individual, one if it acts as sire and the other if it acts as a dam. Weighting factors to summarise this breeding values can be derived by an extension of the gene flow method. This extension is developed in the first part of this thesis and allows for tracing the flow of genes of a certain founder or group of founders within a population across tiers (e.g. nucleus, multiplier, production) and generations with special regard to the sex of the direct parent of an individual carrying these genes. Thus, it allows to assess the probability that a gene of a founder is inherited to its descendants via their direct sires or dams. The discounted and summarised trait realisations out of the genes inherited by the sire and the dam can be used as weighting coefficients for summarising the breeding values of an individual as a sire and a dam. The extended gene flow method is applied to a hypothetical pig breeding program showing that the weights for the breeding values as a dam and as a sire can differ according to the chosen breeding scheme and the planning horizon. Furthermore, it is shown that depending the breeding scheme the breeding value of a dam when acting as a sire might be weighted higher than when acting as a dam. Additionally, a possibility to predict the increase in inbreeding due to one round of selection inherent in the method is presented. The above mentioned amount of available information about a selection candidate is affected by the discovery of hundreds of thousands DNA markers in form of single nucleotide polymorphisms (SNP marker) being in strong linkage disequilibrium with neighbouring trait affecting genes or quantitative trait loci (QTL). The sum over all estimated marker effects on the phenotype, the genomically estimated breeding value (GEBV), allow for the explanation of a certain proportion of the additive genetic variance dependent on the trait, and can be used as an additional information about the selection candidate for estimating breeding values. The application of genomic selection (GS) as the selection on the basis of GEBVs may lead to multistage selection schemes especially in dairy cattle, using GS as a preselection stage in order to reduce the number of test bulls in breeding schemes using progeny testing, or to replace this information source. A major problem of multistage selection is to choose the combination of stages and selection intensities maximising the genetic gain. Approaches of optimisation research may be applied, but since the selection indices of successive stages are correlated, multidimensional integration for deriving the selection intensities at selection stages is necessary, which might be unstable and time consuming according to the correlation structure and number of stages. The second part of this thesis compares the optimisation results of multistage breeding schemes regarding genomic selection, where two different approaches for deriving the selection intensity and the genetic gain are used and the accuracy and cost of GEBVs are varied. The first approach derives the stage dependent breeding values such that the correlation between stages is zero allowing for the calculation of the stage selection intensity via one dimensional integration and, therefore, a fast optimisation of breeding schemes containing even an unlimited number of selection stages. A disadvantage of this approach is a loss in variance of stage breeding values and the genetic gain. The second approach uses new developments for the integration of multivariate normal distributions and calculates an exact solution for the selection intensity and the genetic gain after a certain number of selection stages. The results clearly show that the integration algorithm is fast and stable enough to compare even a large number of possible breeding schemes. Furthermore, the loss in breeding value variance is unpredictable when using the decorrelated selection indices, and a proper consideration of the interaction between selection paths due to cost limitation and paths specific selection strategies will lead to illogical suggestions concerning the breeding scheme structure. As the accuracies and costs of GEBVs were varied in a certain range, the results also show that GS is competitive to conventional progeny testing in dairy cattle breeding even if the accuracy of GEBVs is decreased to 0.45. GS will increase the breeding costs linear due to the number of genotyped individuals. Thus, genotyping large proportions of a population might lead to uneconomical breeding schemes. This is especially the case for bull dam selection in dairy cattle breeding because the cow population size is equal to the number of potential selection candidates. Additionally, the number of selected bull dams is dictated by the demand for potential sires. Therefore, decreasing the number of genotyped selection candidates in order to fulfil economical limitations might lead to a very small selection intensity making the financial efforts difficult to justify concerning the genetic gain. A possible way out is the usage of inexpensive SNP chips containing only a minor number of SNPs for genotyping huge proportions of the selection candidates population and estimate less accurate GEBVs on this basis by using imputation algorithms. The third part of this thesis investigates multistage dairy cattle breeding schemes regrading the possibility of using a low density and high density SNP chip in each selection path. The costs of each chip and the accuracy of the subsequently estimated GEBVs were varied within a certain parameter space, where it was assured that the costs of the low density SNP chip and the subsequent accuracy of the GEBVs were always lower than those for the high density SNP chip. The results underline the potential of low density SNP chips for selecting bull dams from large cow populations, but also draw the attention to the non-linearity of the genetic gain as a function of the selection intensity. Thus, there exist combinations of cost and accuracies were it was found to be economical to limit the number of low density genotyped bull dams and include a further selection stage using high density SNP chips in that path. Furthermore, the results also show that the genetic gain is much more influenced by the cost and accuracy of the GEBV out of a high density chip, but the breeding scheme structure reacts more sensible to a change of this parameter concerning the low density chip.

Züchtungsplanung beabsichtigt unter anderem die Vorhersage des genetisch bedingten Leistungszuwachses einer Population bezüglich eines oder mehrerer im aggregierten Genotyp zusammengefasster Merkmale bei Anwendung einer bestimmten Zuchtprogrammes. Der Umfang dieses Leistungszuwachses hängt bei gegebenem Zuchtprogramm im wesentlichen von der Genauigkeit der Zuchtwertschätzung ab, welche wiederum als Funktion der Informationsmenge über einen Selektionskandidaten, als auch der Eignung des statistische Modells beschrieben werden kann. Neuerer molekulargenetische Erkenntnisse betreffen sowohl das statistische Modell als auch die Informationsmenge. Mögliche Änderungen am statistischen Modell ergeben sich aus der Entdeckung der genomischen Prägung, einer auf DNA-Methylierung während der Gametogenese beruhenden Abschwächung der Genexpression im Nachkommen in Abhängigkeit von Geschlecht des vererbenden Elters. Genomisches Prägung kann durch Modellierung jeweils eines Zuchtwertes als Vater und als Mutter für jedes Individuum in der Zuchtwertschätzung berücksichtigt werden. Gewichte zur Zusammenfassung dieser Zuchtwerte in einem Gesamtzuchtwert können durch eine Erweiterung der Genflussmethode abgeleitet werden. Diese Erweiterung wird im ersten Teil dieser Dissertation entwickelt. Sie erlaubt die Verfolgung der Gene eines einzelnen oder einer Gruppe von Gründertieren über unterschiedliche Tiergruppen (z.B, männliche und weibliche Nucleustiere, Vermehrer, Schlachttiere) und Generationen hinweg, wobei zusätzlich zur Wahrscheinlichkeit, dass eine bestimmte Tiergruppe zu einer bestimmten Zeit Gene der Gründertiere erhalten hat, auch eine Aussage darüber getroffen werden kann, mit welcher Wahrscheinlichkeit diese Gene vom unmittelbaren Vater oder der unmittelbaren Mutter auf die Tiere der Subpopulation übertragen wurden. Die diskontierten und summierten Merkmalsrealisierungen aus maternal bzw. paternal vererbten Genen der Gründertiere können sodann als Gewichte zur Zusammenfassung der Zuchtwerte als Vater und als Mutter verwendet werden. Die Anwendung der erweiterten Genflussmethode auf ein hypothetisches Schweinezuchtprogramm zeigt, dass die Gewichte für die beiden o.g. Zuchtwerte in Abhängigkeit vom Zuchtplan und dem Planungshorizont differieren können, wobei selbst bei weiblichen Tieren der Zuchtwert als Vater unter Umständen höher zu gewichten ist als jener als Mutter. Weiterhin kann auf Grund der Eigenschaften der erweiterten Genflussmethode der Inzuchtanstieg durch eine Selektionsrunde abgeschätzt werden. Die Änderung der Informationsmenge für einen Selektionskandidaten ergibt sich aus der Entdeckung von hunderttausenden DNA-Markern in Form von singulären Nukleotidpolymorphismen (SNP-Marker), welche sich jeweils im starken Kopplungsungleichgewicht mit benachbarten merkmalsbeeinflussenden Genen oder DNA-Abschnitten (QTL) befinden, und je nach Merkmal einen gewissen Anteil der additive-genetischen Varianz erklären. Genomische Zuchtwerte (GZW) als die Summe über alle SNP-Marker/-effekte können genutzt werden, um Individuen zu selektieren sobald deren Markergenotyp bekannt ist. Die Anwendung genomischer Selektion (GS) als Selektion basierend auf GZWs könnte insbesondere in der Milchrindzucht zu Zuchtprogrammen mit mehr als zwei Selektionsstufen führen, wenn GZWs als Vorselektion für eine folgende Nachkommenschaftsprüfung verwendet werden. Die richtige Kombination von Selektionsstufen und Selektionsintensitäten zur Maximierung des Zuchtfortschrittes kann mit Hilfe von Maximierungsalgorithmen gefunden werden, wird jedoch durch die Notwendigkeit multipler numerischer Integration zur exakten Berechnung der Selektionsintensität erschwert, da die Selektionindices aufeinanderfolgender Stufen korreliert sind und die Stabilität der Lösung durch Integration sowie deren Rechenzeitbedarf von der Korrelationsstruktur und der Stufenzahl abhängig ist. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich daher mit einem Methodenvergleich zur Berechnung der Selektionsintensität und des Zuchtfortschrittes bei der Optimierung von mehrstufigen Zuchtprogrammen, welche genomische Selektion berücksichtigen und in denen die Kosten und Genauigkeiten genomischer Zuchtwerte variiert werden. Die erste Methode leitet die Stufenzuchtwerte derart ab, dass deren Korrelation zum Zuchtziel maximal ist, die Korrelation zwischen den Stufen jedoch null. Dies erlaubt die Berechnung der Selektionsintensität jeder Stufe mittels eindimensionaler Integration, und daher eine schnelle Optimierung von Zuchtprogrammen mit einer theoretisch unbegrenzten Stufenzahl. Der Nachteil dieser Methode ist eine verminderte Varianz der Stufenzuchtwerte ab der zweiten Stufen und somit ein verminderter Zuchtfortschritt. Die zweite Methode benutzt neue Entwicklungen zur numerischen Integration multivariater Normalverteilungen zur exakten Berechnung der Selektionsintensitäten der einzelnen Stufen und des Zuchtfortschrittes. Die Ergebnisse des Methodenvergleiches zeigen deutlich das der Integrationsalgorithmus schnell und stabil genug rechnet um selbst ein große Anzahl von Zuchtprogrammen zu vergleichen. Dagegen führt die Anwendung unkorrlierter Selektionsindizes zu einem nicht vorhersehbaren Verlust von vorhergesagtem Zuchtfortschritt, und eine exakte Berücksichtigung der Interaktion zwischen den Selektionspfaden durch Kostenbugetierung und pfadspezifischen Selektionsstrategien ergibt Optimierungsergebnisse die zwar die Logik des Algorithmus widerspiegeln, deren Annäherung an das wahre Optimum jedoch unbekannt ist. Da die Kosten und Genauigkeiten der GZW variiert wurden zeigen die Ergebnisse weiterhin, dass GS bezüglich des Zuchtfortschrittes pro Jahr mit konventionellen Milchviehzuchtprogrammen konkurrieren kann, selbst wenn die GZW-Genauigkeit auf 0.45 sinkt. Durch GS steigen die Züchtungskosten linear mit der Anzahl genotypisierter Tiere an. Die Genotypisierung großer Teile einer Population kann somit zu unverhältnismäßig hohen Kosten und unökonomischen Zuchtprogrammen führen. Dies trifft insbesondere auf die Anwendung von GS zur Selektion von Bullenmüttern in Milchviehzuchtprogrammen zu, da die Anzahl potentieller Selektionskandidaten equivalent zur Größe der Kuhpopulation ist. Weiterhin problematisch ist der durch den Bedarf an männlichen Selektionskandidaten vorgegebenen Bedarf an Bullenmüttern, und die daraus resultierenden geringe Selektionsintensität der GS wenn die Zahl genotypisierter Bullenmütter vorhandenen Kostenlimitierungen angepasst wird. Der Umfang des Zuchtfortschrittes könnte dann in keinem Verhältnis zu den Kosten stehen. Ein möglicher Ausweg ist die Verwendung preisgünstiger SNP-Chips, welche eine deutlich verringerte Anzahl von Markern beinhalten, um damit große Teile der Kuhpopulation zu genotypisieren. Die damit zu schätzenden Zuchtwerte besitzen eine geringere Genauigkeit, die sich jedoch durch Anwendung von Zuweisungsalgorithmen ({\it engl.} imputing) verbessern lässt. Der dritte Teil dieser Arbeit untersucht mehrstufige Milchviehzuchtprogramme, welche die Möglichkeit berücksichtigen, unterschiedliche SNP Chips in jedem Selektionspfad zu verwenden bzw. diese zu kombinieren. Die Kosten und Genauigkeiten der GZWs die auf Basis dieser SNP Chips berechnet werden können, wurden semikontinuierlich variiert, wobei die Kosten bzw. Genauigkeiten der GZWs auf Basis des preisgünstigen Chips immer niedriger waren als jene auf Basis des kostenintensiven Chips. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen deutlich das Potenzial der genomischen Selektion auf Basis kostengünstiger SNP Chips für die Selektion von Bullenmüttern aus großen Kuhpopulationen, unterstreichen jedoch auch den nichtlinearen und asymptotischen Zusammenhang zwischen Selektionsintensität und Zuchtfortschritt. Es wurden daher auch Kombinationen aus Kosten und Genauigkeiten genomischer Zuchtwerte gefunden, bei denen auf eine weitere Ausdehnung der Genotypisierung von potentiellen Bullenmüttern mit einem kostengünstigen SNP Chip zugunsten einer nachfolgenden Selektionsstufe und der zusätzlichen Anwendung des kostenintensiven SNP Chips verzichtet wurde um den Zuchtfortschritt zu maximieren. Weiterhin wurde der Zuchtfortschritt durch den Preis des kostenintensiven Chips und die mit ihm erzielte Genauigkeit der GZW wesentlich stärker beeinflusst als durch Änderung dieser Parameter für den preisgünstigen Chip. Im Gegensatz dazu war der Änderungsdruck auf die Struktur des Zuchtprogrammes durch Veränderungen der Kosten und erzielten Genauigkeiten der GZWs auf Basis des kleinen Chips am größten.

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Börner, Vinzent: Contributions to Methods Useful for Optimising Animal Breeding Plans. 2011.

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