Einfluss des β-site-APP-cleaving enzyme 1 (BACE1) auf Kalium-Kanäle der KCNQ-Familie und deren Interaktion mit β-Untereinheiten der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle

Nissen, Matthias

Das β-site-amyloid-precursor-protein(APP)-cleaving-enzyme1 (BACE1) spielt in der Pathogenese der Alzheimer‘ schen Demenz eine wichtige Rolle. Die pharmakologische Inhibition der BACE1 stellt eine aussichtsreiche Therapiemöglichkeit des Morbus Alzheimer dar. Neben ihrer pathophysiologischen Bedeutung wird auch zunehmend die physiologische Funktion der BACE1 entschlüsselt. So sind kürzlich auch Untereinheiten spannungsgesteuerter Natriumkanäle als Zielstrukturen der BACE1 identifiziert worden. Primäres Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss der BACE1 auf die Kanalfunktion sowohl von neuronalen Natrium- und Kaliumkanälen, als auch von kardialen Kaliumkanälen im Expressionssystem elektrophysiologisch zu charakterisieren. Außerdem wurde untersucht, ob es einen Zusammenhang zwischen spannungsabhängigen Kaliumkanälen und den β-Untereinheiten von Natriumkanälen gibt. Folgende Zusammenhänge wurden in dieser Arbeit gefunden: 1.) In N1E-Zellen führt die katalytisch aktive BACE1 zu einer Verschiebung der Aktivierungskurven intrinsischer Natriumkanäle um 12.2 mV in Richtung Hyperpolarisation. Die pharmakologische Inaktivierung der intrinsischen bzw. überexprimierten BACE1 bewirkt eine, im Vergleich zum jeweils katalytisch aktiven Analogon, um 4.9 mV bzw. 4.5 mV weiter in Richtung Hyperpolarisation verschobene Aktivierung. Diese Ergebnisse legen nahe, das BACE1 sowohl proteolytisch, als auch direkt mit Natriumkanaluntereinheiten interagiert. 2.) Unter Einfluss der β2-Natriumkanaluntereinheiten ist die Aktivierung heteromerer KCNQ2/3-Kaliumkanäle in HEK293-Zellen um 6.2 mV in Richtung Hyperpolarisation verschoben. Die Deaktivierungszeitkonstanten sind verzögert. β4 bewirkt hingegen eine Beschleunigung der Aktivierung von KCNQ2/3-Kanälen, ohne deren spannungsabhängige Aktivierung zu beeinflussen. Diese Daten zeigen, dass es in vitro zu einer Interaktion der α-Untereinheiten von Kaliumkanälen mit β-Untereinheiten von Natriumkanälen kommt. 3.) Die in 2.) genannten Effekte der β2-Natriumkanaluntereinheiten auf KCNQ2/3-Kaliumströme lassen sich durch eine BACE1-vermittelte proteolytische Spaltung aufheben. Im Gegensatz dazu wird der Effekt der β4-Untereinheiten auf die Aktivierung von KCNQ2/3-Kanälen unter Einfluss von BACE1 verstärkt (Linksverschiebung um 7.3 mV und verzögerte Deaktivierung). 4.) Im HEK293-System verursacht BACE1 eine Verschiebung der Aktivierungskurve von KCNQ1/E1-Kanälen um 12.3 mV in Richtung Depolarisation. Insgesamt zeigt diese Arbeit, dass es in vitro zu einem komplexen Zusammenspiel von BACE1, KCNQ-Kaliumkanälen und den β2/ β4-Untereinheiten von Natriumkanälen kommt. Dies lässt sich anhand von elektrophysiologischen Parametern quantifizieren. Eine Extrapolation auf in vivo Verhältnisse ist an dieser Stelle nicht möglich, da dies die Kenntnis aller beteiligten Ionenkanaluntereinheiten und Interaktionen mit der BACE1 voraussetzt. Außerdem zeigt diese Arbeit, dass eine im Rahmen des Morbus Alzheimer vorliegende Überexpression der BACE1 bzw. deren pharmakologische Inhibition wahrscheinlich zu einer Änderung der Elektrophysiologie von erregbaren Zellen führt.

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Nissen, Matthias: Einfluss des β-site-APP-cleaving enzyme 1 (BACE1) auf Kalium-Kanäle der KCNQ-Familie und deren Interaktion mit β-Untereinheiten der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle. 2011.

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