DER PEROXISOM-PROLIFERATOR-AKTIVIERTE REZEPTOR GAMMA (PPAR-γ) UND DIE REGULATION DER PROINFLAMMATORISCHEN ZYTOKINE IM ISCHÄMISCHEN GEHIRNGEWEBE NACH EINEM SCHLAGANFALL BEI DER RATTE

Stöck, Ivonne

Die systemische oder zentrale Behandlung von Versuchstieren mit den selektiven Agonisten von PPAR-γ, den Thiazolidinedionen (wie dem Pioglitazon), reduziert nach einem ischämischen Schlaganfall die Infarktgröße und verbessert den neurologischen Status. Die entscheidende Rolle könnte dabei eine Unterdrückung der post-ischämischen Inflammation spielen. Die zerebrale Ischämie aktiviert die Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen und Mediatoren, zu welchen auch TNF-α, IL-1ß und IL-6 gehören, und führt zur Migration von Granulozyten und Makrophagen in das ischämische Gewebe. Diese Zellen bewirken zusammen mit den aktivierten Mikrogliazellen eine starke post-ischämische Inflammation, die entscheidend zum Verlust der beschädigten Neurone in der Penumbra beiträgt. Der PPAR-γ wird im Gehirn konstitutiv exprimiert und der Schlaganfall steigert erheblich die Synthese des Rezeptors im ischämischen Gehirngewebe. Die Thiazolidinedione überwinden die Bluthirnschranke. Deshalb können bei einer systemischen Behandlung mit den PPAR-γ-Agonisten sowohl die peripheren als auch die zentralen Effekte zu dem verbesserten Ausgang nach einer zerebralen Ischämie beitragen. Um die Mechanismen der neuroprotektiven Wirkung der zentralen PPAR-γ zu untersuchen, wurde Pioglitazon ununterbrochen fünf Tage vor und ein bzw. zwei Tage nach MCAO intrazerebroventrikulär infundiert, um eine selektive Stimulation der PPAR-γ im Gehirngewebe zu erreichen. Pioglitazon reduzierte das Infarktvolumen und verminderte signifikant den Grad der sensorischen Ausfälle 48 h nach MCAO. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass Pioglitazon die Entwicklung von motorischen und sensorischen Defiziten nach einem Schlaganfall unterschiedlich beeinflussen kann. Wie erwartet, wurde die Expression von TNF-α, IL-1ß und IL-6 an beiden Tagen nach dem Schlaganfall im Randgebiet der Ischämie erheblich erhöht. TNF-α wurde fast ausschließlich in Neuronen und IL-1ß in Mikrogliazellen/Makrophagen exprimiert. Hauptsächlich wurde IL-6 24 h nach dem ischämischen Insult in Mikrogliazellen/ Makrophagen aber auch in manchen Neuronen synthetisiert. In stark beschädigten Neuronen konnte die Expression von beiden Zytokinen IL-6 und IL-1ß nachgewiesen werden. Die Aktivierung der zerebralen PPAR-γ mit Pioglitazon verminderte sowohl die Überexpression von TNF-α und IL-1ß als auch die Akkumulation von TNF-α- und IL-1ß-positiven Zellen in dem Randgebiet des ischämischen Kerns an beiden Tagen nach MCAO. Interessanterweise hemmte Pioglitazon die IL-6-Produktion nur in den ersten 24 h nach dem Schlaganfall, wenn eine übermäßige Expression des Zytokins die Entzündungsreaktionen initiiert und verstärkt, 53 nicht aber in der späteren Phase, wenn IL-6 neuroprotektiv wirken und den neuronalen Tod verhindern kann. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass eine Aktivierung der zentralen PPAR-γ die postischämsiche Entzündung hemmt, den Gehirnschaden begrenzt und die Restitution nach einem Schlaganfall verbessern kann. Darüber hinaus tragen diese Ergebnisse wesentlich zum besseren Verständnis der Bedeutung der zentralen PPAR-γ bei pathophysiologischen Prozessen im ischämischen Gewebe bei und können deshalb als ein wichtiger Beitrag zur Etablierung von PPAR-γ-Agonisten, wie z.B. Pioglitazon als neues Therapiekonzept zur Behandlung ischämischer Schlaganfälle betrachtet werden.

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Stöck, Ivonne: DER PEROXISOM-PROLIFERATOR-AKTIVIERTE REZEPTOR GAMMA (PPAR-γ) UND DIE REGULATION DER PROINFLAMMATORISCHEN ZYTOKINE IM ISCHÄMISCHEN GEHIRNGEWEBE NACH EINEM SCHLAGANFALL BEI DER RATTE.

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