A functional characterisation of the Transplant Acceptance-Inducing Cell

Gövert, Felix

Clinical organ transplantation became the therapy of choice for endstage organ diseases. This development was closed related to the history of potent immunosuppressive drugs. Although major progress in the improvement of immunosuppressive therapy regimes was made, long-term graft survival is still limited and recipients are affected due to several adverse effects. For this reason numerous attempts were undertaken to induce operational tolerance. This thesis engaged in an attempt in which a subset of monocytes, named Transplant Acceptance Inducing Cells (TAIC), is given to patients in order to substitute conventional immunosuppressive therapy. The focus of the thesis was the detection of potential immunosuppressive effects to allogeneic lymphocytes induced by TAIC cells in in-vitro co-cultures. Further a case study was performed to demonstrate an interesting outcome of a renal transplant patient who received TAIC cells and to show the clinical feasibility of this treatment. First experiments indicated that TAIC cells are able to suppress the proliferation of allogeneic CD8+ T cells under co-culture conditions, provided that the T cells are existent in a mitogen activated state. Without the addition of mitogen to co-cultures, TAIC cells promoted the survival of allogeneic lymphocytes. Under changed conditions, which were closer related to previous undertaken clinical TAIC trials, TAIC cells suppressed both CD4+ and CD8+ mitogen stimulated allogeneic lymphocytes. In absence of mitogen stimulation TAIC cells were not able to rescue allogeneic lymphocytes from death by neglect. Although these results apparently demonstrate immunosuppressive properties of TAIC cells adverse activated allogeneic lymphocytes, it is obligatory to identify the exact mode of function of these cells in order to distinguish them clearly from other macrophage subsets with immunoregulatory features. The described renal transplant patient in the case study received TAIC cells afterwards the transplantation as an adjunct immunosuppressive therapy within an alternative healing attempt. The infusion of TAIC cells proceeded without any complications and the subsequent reduction of immunosuppressants up to a low grade tacrolimus monotherapy was well tolerated by the patient for the almost last five years. A biopsy, which was taken in the 17th week after transplantation, showed an unusual pattern of focal lymphocytic infiltration how it was already seen in spontaneously tolerant kidney transplant patients. Both the undertaken experiments and the described case study in this thesis demonstrate that TAIC cells have immunosuppressive characteristics which might have the potential to become a feasible immunosuppressive therapy approach in the clinic. But therefore it is necessary that further studies depict the specific mode of function of those cells and that meaningful clinical trials definitely prove the beneficial effect of TAIC cells in transplant patient. Furthermore it is needed that long-term experiments exclude potential adverse effects.

Die Transplantation von Organen hat sich zur Therapie der Wahl von zahlreichen Organerkrankungen im Endstadium entwickelt. Insbesondere die Zunahme potenter immunsuppressiver Medikamente hat einen entscheidenden Beitrag zu dieser Entwicklung geleistet. Dennoch ist das langfristige Transplantatüberleben begrenzt und die Patienten müssen beträchtliche Nebenwirkung der immunsuppressiven Therapie in Kauf nehmen. Aus diesem Grund ist einer der zentralen Forschungsansätze der Transplantationsmedizin die Induktion peripherer Toleranz im Organempfänger. Diese Arbeit beschäftigt sich mit einer speziellen Form regulatorischer Makrophagen, so genannter Transplantat Akzeptanz-Induzierender Zellen (TAIZ), die Patienten verabreicht werden mit dem Ziel die konventionelle immunsuppressive Therapie zu ersetzen. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt auf der Untersuchung möglicher immunsuppressiver Effekte humaner TAIZ Zellen gegenüber allogenen Lymphozyten in in-vitro Kokulturen. Weiterhin wurde ein Case Report erstellt, um das interessante klinische Ergebnis eines nierentransplantierten Patienten vorzustellen, der mit TAIZ Zellen behandelt wurde. Ziel dieses Berichtes ist es aufzuzeigen, dass die Therapie mit TAIZ Zellen ein potentiell klinisch anwendbares Verfahren darstellt. In den ersten Experimenten wird dargelegt, dass TAIZ Zellen in der Lage sind unter Kokultur-Bedingungen die Proliferation allogener CD8+ T-Zellen zu unterdrücken; vorausgesetzt, dass sich T-Zellen in einem Mitogen-aktivierten Zustand befinden. Ohne die Zugabe eines Mitogens zu den Kokulturen verlängerten TAIZ Zellen das Überleben allogener Lymphozyten. Unter ähnlichen Bedingungen wie in zuvor durchgeführten klinischen Studien mit TAIZ Zellen, unterdrückten TAIZ Zellen sowohl CD4+, als auch CD8+ Mitogen-stimulierte allogene Lymphozyten. Ohne die Zugabe eines Mitogens waren TAIZ Zellen nicht in der Lage allogene Lymphozyten vor dem "death by neglect" zu retten. Obwohl diese Resultate deutlich immunsuppressive Eigenschaften von TAIZ Zellen gegenüber aktivierten allogen Lymphozyten demonstrieren, ist es notwendig die exakte Funtkionsweise dieser Zellen zu identifizieren, um sie klar von anderen Makrophagen mit immunregulatorischen Eigenschaften zu unterscheiden. Der in dem Fallbericht beschriebene Patient hat TAIZ Zellen nach einer Nierentransplantation als eine ergänzende immunsuppressive Therapie im Rahmen eines alternativen Heilansatzes erhalten. Die Infusion der TAIZ Zellen verlief komplikationslos und die anschließende Reduktion der Immunsuppression bis hin zu einer geringgradigen Tacrolimus Monotherapie wurde von dem Patienten über einen Zeitraum von fünf Jahren gut vertragen. Eine Biopsie, die in der siebzehnten Woche nach der Transplantation durchgeführt wurde, zeigte ein ungewöhnliches Bild fokaler Lymphozyteninfiltrate wie es bereits in spontan toleranten nierentransplantierten Patienten gesehen wurde. Sowohl die durchgeführten Experimente, als auch der beschriebene Fallbericht in dieser Arbeit zeigen, dass TAIZ Zellen immunsuppressive Eigenschaften besitzen, die durchaus das Potential für eine klinisch praktikable immunsuppressive Therapie haben. Dafür ist es zunächst jedoch noch notwendig, dass die genaue Funktionsweise dieser Zellen dargestellt wird und dass aussagekräftige Studien die Wirksamkeit von TAIZ Zellen belegen. Weiterhin müssen langfristige Nebenwirkungen ausgeschlossen werden.

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Gövert, Felix: A functional characterisation of the Transplant Acceptance-Inducing Cell.

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