U73122 hemmt selektiv GIRK- und MaxiK-Kanäle unabhängig von der Phospholipase C

K+-Kanäle bilden die größte und heterogenste Gruppe der Ionenkanäle. Die Sequenzhomologien zwischen verschiedenen alpha-Untereinheiten der K+-Kanäle sind z. T. sehr gering. Trotz dieser Unterschiede konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass zwei K+-Kanäle verschiedener Gruppen - der GIRK und der MaxiK - über den gleichen Mechanismus durch die Substanzen U73122 und U73343 blockiert werden. U73122 ist eine der am häufigsten verwendeten Substanzen, um Phospholipase C (PLC)- vermittelte Signalwege zu hemmen. Als Kontrolle wird meist das strukturell verwandte, aber nicht PLC-hemmende Analogon U73343 verwendet. Bei den Messungen fiel eine einzigartige Selektivität von U73122 und U73343 auf, denn weder Kanäle der Kir-Familie (ROMK, IRK) noch ein weiterer Ca2+-aktivierter K+-Kanal (IK1) wurden durch U73122 gehemmt. Auch auf andere K+-Kanäle wie die KCNQ- (heterolog exprimierte KCNQ1/E1 bzw. KCNQ2 / KCNQ3) und weitere spannungsabhängige Kv-Kanäle zeigte U73122 keine Wirkung. Dies ist bemerkenswert, da nur wenige K+-Kanal-Blocker spezifisch für bestimmte K+-Kanäle sind. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten stark auf eine Wirkung der beiden Substanzen über die G-beta-gamma-Bindungsstelle des GIRK hin. Inzwischen gibt es neuere Befunde, die auch den MaxiK zu den G-beta-gamma-regulierten Kanälen zählen, so dass es am wahrscheinlichsten ist, dass U73122 auch am MaxiK über eine putative G-beta-gamma-Bindungsstelle im C-Terminus wirkt. Hingegen konnte ich in meinen Messungen zeigen, dass U73122 weder als Porenblocker, noch über eine Alkylierung von Cystein-Resten noch über die Bindungsstelle von Phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphat (PIP2) wirkt. Da es eine Vielzahl von Krankheiten gibt, die mit Störungen von MaxiK und GIRK assoziiert sind, würden neue Medikamente auf Basis der Erkenntnisse dieser Arbeit eine viel versprechende neue Therapiemöglichkeit darstellen. Neben der Behandlung von Entzündung und chronischem Schmerz bietet sich v. a. eine Therapie des sog. GEPD-Syndrom („Generalisierte Epilepsie und Paroxysmale Dyskinesie“) an. Mit der simultanen Hemmung von MaxiK und GIRK könnten wesentliche pathophysiologische Prozesse des GEPD-Syndroms unterdrückt werden.

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