Untersuchungen zur Vaskularisation und Antiangiogenesetherapie beim metastasierten malignen Melanom

Krath, Andre

Bisher haben klinische Studien mit Angiogense-Inhibitoren keinen entscheidenden Vorteil für Patienten mit metastasiertem malignen Melanom erbringen können. Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe grundlegender Analysen das therapeutische Potential dieser neuen Therapieform zu hinterfragen und nach möglichen Ursachen für die fehlende Wirksamkeit zu suchen. Hierzu wurde der Fokus erstmals auf die Metastasen des malignen Melanoms gerichtet. Dank spezifischer Antikörper konnte die Bedeutung der Angiogenese und Lymphangiogenese für kutane Melanomfiliae immunhistochemisch untersucht und mit anderen Gewebeentitäten verglichen werden. Die computerassistierte Auswertung offenbarte für Melanommetastasen ebenso wie für primäre maligne Melanome eine gegenüber gesunder Haut signifikant gesteigerte Gefäßneubildung und bescheinigt Angiogenesehemmern damit einen hohen potentiellen Nutzen. Weshalb Patienten im fortgeschrittenen Melanomstadium bisher jedoch nicht von dieser Therapieform profitieren, wurde möglicherweise durch die in dieser Arbeit dargestellte Auswertung einer Phase-II-Studie mit dem Angiogenese-Inhibitor PTK/ZK beantwortet. Hierbei wiesen beide monotherapierten Patienten im Melanomstadium IV aus Studienarm A nach 57 Behandlungstagen eine Zunahme der VEGF-A, VEGF-C und VEGF-D Plasmakonzentration auf. Unter Kombination mit dem Chemotherapeutikum Dacarbazin in Studienarm B konnte dies nur bei einem von drei Patienten beobachtet werden. Dazu waren das mittlere, progressionsfreie Überleben in Studienarm A erniedrigt und die Gefäßdichte nach 57 Behandlungstagen sogar erhöht. Dies deutet auf einen womöglich durch Hypoxie getriggerten Escapemechanismus durch vermehrte Sekretion proangiogenetischer Wachs¬tums-faktoren hin, welcher unter Chemotherapie negativ beeinflusst wird. In der vorliegenden Arbeit konnte somit gezeigt werden, dass Angiogenese-Inhibitoren eine klare Berechtigung in der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden bei metastasierten malignen Melanomen besitzen. Die Entfaltung ihres Potentials wird jedoch von einem komplexen Zusammenspiel unterschiedlicher Faktoren beeinflusst, welches noch genauer verstanden werden muss. Die Zukunft einer wirksamen Antiangiogenesetherapie ist aus den Erkenntnissen dieser Arbeit zu möglichen Restistenzmechanismen vermutlich in einer Kombination mit effektiven Chemotherapeutika zu sehen.

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Krath, Andre: Untersuchungen zur Vaskularisation und Antiangiogenesetherapie beim metastasierten malignen Melanom. 2011.

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