Einfluss der Reabsorption von Retinol-RBP-Komplexen auf die tubuläre renale Schädigung und Regeneration nach Ischämie-Reperfusion

Maus, Volker

Retinoide spielen eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Epithelien sowie deren Regeneration. Retinoid bindendes Protein (RBP) - Retinol-Komplexe werden unter physiologischen Bedingungen glomerulär filtriert und vollständig im proximalen Tubulus mittels Rezeptor-vermittelter Endozytose via Megalin rückresorbiert. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welche Auswirkungen die Reabsorption von Retinol-RBP-Komplexen auf die tubuläre renale Schädigung als auch auf die Regeneration der Tubulusepithelien nach Ischämie-Reperfusion hat. Hierfür wurden RBP knockout und cre-lox Megalin knockout Mäuse sowie Wildtyp Kontrollen einer renalen Ischämie mit nachfolgender Reperfusion unterzogen und die Nieren anschließend mittels histochemischer, immunhistochemischer, morphometrischer und molekularer Methoden untersucht. Es zeigte sich, dass RBP-KO-Mäuse eine signifikant eingeschränkte tubuläre Regenerationsfähigkeit nach ischämischer Schädigung aufwiesen als die Kontrolltiere. Megalin-KO-Mäuse wiesen eine etwa 50%ige Restexpression des Endozytoserezeptors auf und bestätigten diese Daten, indem sie hinsichtlich der erhobenen Parameter konsistent zwischen der Wildtyp- und RBP-KO-Gruppe lagen. Überraschend war darüber hinaus, dass die Infiltration von CD3+- sowie regulatorischen T-Lymphozyten in der RBP-KO-Gruppe signifikant vermindert war. Daraus ergibt sich die Schlussfolgerung, dass Retinoide über die protektive Wirkung am Tubulusepithel direkt auch längerfristige Organ-weite Effekte durch eine gesteigerte Rekrutierung von T-Lymphozyten und darüber hinaus regulatorischen T-Lymphozyten vermitteln. Im Zellkulturexperiment mit proximalen Tubulusepithelzellen konnten wir unter Einsatz von 9-cis-Retinolsäure eine Expressionssteigerung des Chemokins RANTES zeigen, das Antigen-unabhängig T-Lymphozyten rekrutiert und aktiviert. Aufgrund dieser Ergebnisse folgern wir, dass die Megalin-vermittelte Reabsorption von Retinol-RBP-Komplexen in den proximalen Tubulusepithelien der Niere bei einem Ischämie-Reperfusion-Schaden eine protektive Rolle einnimmt, indem es zu einer gesteigerten Expression von RANTES durch das Tubulusepithel kommt, wodurch die Infiltration und Aktivierung von T-Lymphozyten gesteigert wird. Da das geschädigte Tubulusepithel aufgrund von Polaritäts- und Differenzierungsstörungen (welche wiederum Retinoid-abhängig sind) filtrierte Retinol-RBP-Komplexe nur eingeschränkt aufnimmt, stellen Retinoide eine Therapieoption bei tubulärer renaler Schädigung durch Ischämie-Reperfusion und möglicherweise anderen Schädigungsmechanismen dar.

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Maus, Volker: Einfluss der Reabsorption von Retinol-RBP-Komplexen auf die tubuläre renale Schädigung und Regeneration nach Ischämie-Reperfusion.

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