Expression der DNA-Mismatch-Reparatur-Gene MLH1, MSH2 und MSH6 in initialen Glioblastomen und -Rezidiven: Assoziation zu Proliferationsindex und Überleben

Doukas, Alexandros

Das Glioblastom ist der häufigste und bösartigste hirneigene Tumor des Erwachsenen. Die schlechte Prognose ist vorwiegend durch die regelhaft auftretenden Lokalrezidive bedingt. Genetische Untersuchungen von Rezidiven versus initialen Tumoren erlauben Rückschlüsse auf die Genese und Progression dieser Tumore. Erstaunlicherweise sind derartige Untersuchungen sehr selten. Das DNA-Mismatch-Repair-System (MMR) ist der wichtigste Mechanismus zur Korrektur von post-Transkriptions- Fehlern in der Erbsubstanz. Defekte im MMR-System spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von malignem Wachstum. Die Bedeutung der MMR-Faktoren wurde ursprünglich anhand des Hereditären Nonpolypösen Kolonkarzinoms (HNPCC) entdeckt. Mittlerweile wurde sie für zahlreiche maligne Tumoren nachgewiesen, u.a. auch für das Glioblastom. Die wichtigsten MMR-Proteine sind MLH1, MSH2 und MSH6. Dabei werden Base/Base Mismatches von dem MSH2-MSH6 Komplex erkannt, worauf die Aktivierung von MLH1 erfolgt. Diese Aktivierung führt zum Abbau des Mismatchproduktes durch Exonucleasen. Die fehlerhafte DNA wird dann korrekt ergänzt. Das Ziel der hier geschilderten Untersuchungen war es, die DNA-Mismatch-Reparatur-(MMR)-Proteine MLH1, MSH2 und MSH6 bei 42 Glioblastom-Patienten zu bestimmen. Dabei standen jeweils Proben der initialen und der Rezidivtumore aller Patienten zur Verfügung (gepaarte Proben). Die Ergebnisse im initial- und Rezidivtumor wurden untereinander und mit dem Ki67 Proliferationsindex (Ki67 PI) verglichen. Zudem erfolgte eine Überlebensanalyse im Hinblick auf den Proteinexpressionsstatus. Es wurden in Formalin fixierte und in Paraffin eingebettete Tumorproben verwendet. Die immunhistochemischen Färbungen gegen MLH1, MSH2, MSH6 und Ki67 erfolgten mittels spezifischer Antikörper. Die statistische Auswertung erfolgte mittels Chi-Quadrat-Test, Wilcoxon Test und LogRank-Test (univariate Überlebensanalyse). Gemäß den Ergebnissen der hier vorliegenden Untersuchungen ist die Expression von MMR-Proteinen in Glioblastom-Rezidiven folgendermaßen gekennzeichnet: • Die Expression von MLH1 ist signifikant geringer in Rezidiven (Chi-Quadrat-Test, p=0,013; Wilcoxon Test, p=0,015). • Die Expression von MLH1, MSH2 und MSH6 in initialen Tumoren sowie die Expression von MLH1 und MSH2 in Rezidiven war signifikant mit dem Ki67 PI assoziiert (Wilcoxon Test, p<0,02). • Die Expression von MLH1 und MSH6 in initialen Tumoren war signifikant mit dem Überleben der Patienten assoziiert (LogRank Test, p<0,05; p<0,01). • Die Expression von MSH2 und MSH6 war nicht signifikant unterschiedlich in Rezidiven versus initialen Tumoren. In Zusammenschau mit der spärlich vorhandenen Literatur deuten unsere Ergebnisse auf eine bedeutende Rolle der untersuchten MMR-Proteine für die Genese und für die Progression des Glioblastoms hin. Dabei sind vor allem die Proteine MLH1 und MSH6 interessant, da ihre Expression mit dem Überleben der Patienten assoziiert ist. Als Konsequenz der hier geschilderten Untersuchungen wurde bereits eine Folgestudie initiiert und erfolgreich Drittmittel eingeworben. Dabei wird der MMR-mRNA-Status in schockgefrorenen Proben untersucht. Ferner wird der MLH1- und MSH6-Protein-Status immunhistochemisch an einer hohen Anzahl initialer Glioblastome untersucht, um eine multivariate Überlebensanalyse zu ermöglichen.

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Doukas, Alexandros: Expression der DNA-Mismatch-Reparatur-Gene MLH1, MSH2 und MSH6 in initialen Glioblastomen und -Rezidiven: Assoziation zu Proliferationsindex und Überleben. 2012.

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