Effektormechanismen eines rekombinanten, bispezifischen Antikörpers, [(CD20)2xCD16], im Tribody-Format

Glorius, Pia

Monoklonale Antikörper, wie der bei Non-Hodgkin-Lymphomen therapeutisch eingesetzte CD20-Antikörper Rituximab, vermitteln in vitro verschiedene Effektormechanismen, wie Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC), Antikörper-abhängige zell-vermittelte Zytotoxizität (ADCC) und Proliferationsinhibition zur Eliminierung von Tumorzellen. Verschiedene Studien im Menschen und im Tiermodell weisen darauf hin, dass die effektive Rekrutierung Fcγ Rezeptor- (FcγR-)exprimierender Effektorzellen und damit die Vermittlung von ADCC in vivo einen wichtigen Wirkmechanismus darstellt. So wurde ein Zusammenhang zwischen der Expression bestimmter FcγR Allele, die Immunglobulin G mit höherer Affinität binden, und verbesserten Ansprechraten auf eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern und damit verbunden ein verlängertes Überleben festgestellt. Neue Strategien zur Verstärkung der ADCC könnten somit zur Entwicklung von effizienteren Antikörper-basierten Therapien führen. In der vorliegenden Arbeit wurde ein bispezifischer Antikörper, [(CD20)2xCD16], konstruiert, der CD20 auf Lymphomzellen und FcγRIII (CD16) auf Effektorzellen bindet. In den durchgeführten Studien wurden dabei keine Unterschiede in den Affinitäten von [(CD20)2xCD16] zu den verschiedenen FcγRIIIa Allelen festgestellt, wie es für Rituximab beschrieben wurde. Durch Vermittlung von ADCC als einzigen Effektormechanismus induzierte [(CD20)2xCD16] effektive Lyse humaner Lymphomzelllinien und isolierter Tumorzellen von Patienten mit unterschiedlichen B-Zell Lymphomen. In Versuchen mit isolierten Effektorzellen zeigte sich, dass [(CD20)2xCD16] mit einer gegenüber Rituximab neunfach niedrigeren, halbmaximalen effektiven Konzentration Lyse von Tumorzellen induzierte. In komplexeren Analysen mit Vollblutproben, in welchen dem monoklonalen Antikörper auch CDC als Wirkmechanismus zur Verfügung stand, vermittelte [(CD20)2xCD16] durch die Aktivierung autologer Effektoren ebenfalls eine höhere Depletion der B-Zellen. Auch in vivo war [(CD20)2xCD16] in der Lage, die B-Zellzahl in Anwesenheit autologer Effektoren zu reduzieren. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren, dass ein bispezifischer Antikörper im Tribody-Format, [(CD20)2xCD16], zur gezielten Vermittlung von ADCC als einzigen Wirkmechanismus effektiv humane Lymphomzellen lysieren und konventionellen CD20-Antikörpern überlegen sein kann. Da bisher nicht alle Patienten von der Behandlung mit monoklonalen Antikörpern profitieren, bietet das hier beschriebene Molekül möglicherweise eine attraktive Weiterentwicklung von Antikörper-basierten Tumortherapien.

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Glorius, Pia: Effektormechanismen eines rekombinanten, bispezifischen Antikörpers, [(CD20)2xCD16], im Tribody-Format. 2011.

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