Bedeutung genetischer Polymorphismen des Enzyms CYP3A5 und des Transportproteins ABCB1 für deren Expression und für die Pharmakokinetik von Budesonid bei gesunden Probanden

Leschhorn, Lena

s wurde eine klinische Studie an 18 gesunden Probanden, von denen neun genotypisch einen CYP3A5-Expressor und neun einen Non-Expressor-Status aufwiesen durchgeführt. Jeder Proband erhielt eine orale Einmaldosis von 9 mg Budesonid. Untersucht wurde der Zusammenhang zwischen den Genotypen ABCB1 und CYP3A5 und der Pharmakokinetik von Budesonid sowie zwei sei- ner Metaboliten. Des Weiteren wurden Biopsate aus Rektum und Sigma zur Expressions-Analyse der mRNA entnommen und in die Auswertung mit einbe- zogen. Die erfassten pharmakokinetischen Parameter wie AUC, Eliminationshalbwert- zeit oder Clearance wiesen weder im Bezug zu CYP3A5 noch zu ABCB1- Varianten statistisch signifikanten Unterschiede auf. Es zeigte sich aber eine signifikante Korrelation zwischen der intestinalen CYP3A4-mRNA-Expression und der Clearance von 16-OH-Prednisolon (r2=0.30; p=0.01) sowie von 6-OH- Budesonid (r2=0.25; p=0.016) ab. Die AUC0-24h von Budesonid wies hingegen eine negative Korrelation zur Expression CYP3A4 (r2=0.18; p=0.040) auf. Die Auswertungen zeigten zudem einen gleichgerichteten Zusammenhang zwi- schen der sigmoidalen mRNA-Expression von CYP3A4 und ABCB1 (p=0.041, r2=0.235). CYP3A5-Expressoren wiesen darüber hinaus eine hoch-signifikante Koregulation von CYP3A5 und ABCB1 in sämtlichen Proben auf (r2=0.79; p=0.001). Ausschlaggebend für die Pharmakokinetik von Budesonid scheinen somit weni- ger Varianten in CYP3A5 oder ABCB1, sondern vielmehr die große interindivi- duelle Variabilität der CYP3A4-Expression und seiner Aktivität zu sein. Dies bedeutet für die Klinik, dass eine Co-Medikation von Budesonid und einem CYP3A4-Inhibitor zu einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit mit einer entspre- chend erhöhten systemischen Exposition führen könnte.

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Leschhorn, Lena: Bedeutung genetischer Polymorphismen des Enzyms CYP3A5 und des Transportproteins ABCB1 für deren Expression und für die Pharmakokinetik von Budesonid bei gesunden Probanden. 2012.

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