Die Rolle von Toll-like Rezeptor 3 bei der Aktivierung primärer humaner CD4+ T Lymphozyten

Meyer, Tim

Im Rahmen dieser Arbeit wurde gezeigt, dass CD4+ T Zellen aus dem peripheren Blut Toll- like Rezeptor (TLR) 3 exprimieren und über diesen Rezeptor poly(I:C) erkennen. Die TLR3 Stimulation allein hatte keinen Einfluss auf die Produktion von Granzym B sowie von proinflammatorischen und antiviralen Zytokinen und Chemokinen. Der TLR3 Ligand hatte jedoch einen kostimulatorischen Effekt auf die T-Zellrezeptor (TZR)- bzw. TZR/CD28 induzierten Signalwege. Die TLR3 Kostimulation war dabei für die Produktion von IFN-, IP- 10, RANTES, MIP1- und MIP1- durch CD4+ T Zellen wirksamer als die CD28 Kostimulation. Kostimulation des TZR Signalwegs sowohl über CD28 als auch über TLR3 steigerte die Produktion von IFN- und der aufgeführten Chemokine nochmals. Dies deutet daraufhin, dass bei einer viralen Infektion die Produktion von antiviralen Zytokinen und Chemokinen ohne gleichzeitige Kostimulation durch antigenpräsentierende Zellen erfolgen kann. Vermittelt wurde die verstärkte Produktion der meisten Zytokine und Chemokine vermutlich durch die Kooperation der Transkriptionsfaktoren NF-B und IRF3. Für die vollständige Aktivierung von NF-B war eine Stimulation des TZR Voraussetzung, während IRF3 nach poly(I:C) Stimulation aktiviert wurde. Neben einer gesteigerten IFN- Produktion ging die Kostimulation von CD4+ T Zellen über TLR3 mit einer verstärkten Expression von TIM-3 einher. Dies wies auf eine vermehrte Differenzierung von naiven CD4+ T Zellen in Richtung Th1 Zellen hin. Die Analyse der zu Grunde liegenden Signaltransduktionswege wurde dadurch erschwert, dass die ursprünglich gewählten Versuchsbedingungen zu einer unspezifischen Aktivierung der Kinase p38 in CD4+ T Zellen führten. CD4+ T Zellen, die bei 4°C gelagert wurden und so zu Versuchsbeginn einer großen Temperaturdifferenz ausgesetzt waren, reagierten Stimulus unabhängig mit einer verstärkten Phosphorylierung von p38 und NF-B. Außerdem konnte im Vergleich zu CD4+ T Zellen, die bei 37°C im Brutschrank gelagert wurden, nach Stimulation mit anti-CD3 und anti-CD28 mAk eine verstärkte Akt Phosphorylierung sowie eine gesteigerte Proliferation nachgewiesen werden. Der Einfluss von poly(I:C) unterschied sich zum Teil drastisch zwischen CD4+ T Zellen, die bei 4°C oder im Brutschrank gelagert wurden. In CD4+ T Zellen, die bei 4°C gelagert wurden, hatte die Kostimulation mit poly(I:C) nur einen schwachen Einfluss auf die NF-B und p38 118 Zusammenfassung Phosphorylierung. Die Proliferation sowie die Akt Phosphorylierung wurde durch poly(I:C) verringert. Im Gegensatz dazu bewirkte die Präinkubation von CD4+ T Zellen mit poly(I:C) im Brutschrank eine gesteigerte p38, NF-B und Akt Phosphorylierung sowie Proliferation nach Stimulation mit anti-CD3 und anti-CD28 mAk. Kostimulation des TZR Signalwegs über TLR3 konnte den CD28 Kostimulus bei der Induktion der Proliferation nicht ersetzen. Die im Rahmen dieser Arbeit erzielten Ergebnisse zeigen, dass Stimulation von TLR3 die CD4+ T Zellaktivierung maßgeblich beeinflusst. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Stimulation von TLR3 die antivirale Aktivität von CD4+ T Zellen verstärkt und zum Teil die Kostimulation durch antigenpräsentierende Zellen ersetzen kann.

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Meyer, Tim: Die Rolle von Toll-like Rezeptor 3 bei der Aktivierung primärer humaner CD4+ T Lymphozyten.

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