Untersuchungen zum Wirkmechanismus von 6-Amino-11,12-dihydro-11-(3´5´-dimethoxy-4´ hydroxyphenyl)benzo[c]phenanthridiniumchlorid(BP11) als potentielles Zytostatikum

Klose, Stefanie

Pankreaskarzinom ist einer der aggresivsten Tumore überhaupt. Die durchschnittliche 5-Jahresüberlebensrate von Pankreaskarzinompatienten beträgt weniger als 5%. Durch die stagnierende Entwicklung neuer Medikamente, die eine palliative Therapie des Pankreaskarzinoms ermöglicht, ist es von besonderem Interesse und Wichtigkeit neue innovative potentielle Zytostatika zu entwickeln. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde der Wirkmechanismus eines Benzo[c]phenanthrdinium-Derivat (BP11) an Pankreaskarzinomzellen getestet. Die Behandlung von Pankreaskarzinomzellen mit BP11 führte zu einer starken Inhibition des Wachstums. Des Weiteren führte die BP11 Behandlung von Panc89 Zellen und Colo357 Zellen zu Veränderungen im Zellzyklus. Während Panc89 Zellen und Colo357 Zellen nach BP11 Behandlung einen irreversiblen Schaden in der G1-Phase erfahren und sterben, zeigten Colo357 Zellen, die durch stabile Transfektion Bcl-xL überexprimieren, einen G2-Arrest. Zusätzlich führte die BP11 Behandlung von Panc89 Zellen durch Aktivierung der Cdc2 zu einem verfrühten Eintritt in die Mitose. Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieser Arbeit ist die Erkenntnis, dass BP11 Behandlung von Panc89 Zellen zu mitotischen Abnormalitäten führte. In der Literatur wurden diese mitotischen Abnormalitäten auch in Zellen gefunden, bei denen ein funktionelles Ausschalten von Survivin induziert wurde. Survivin spielt eine wesentliche Rolle in der Regulation der Mitoseprogression in malignen Geweben. Eine Inhibition von Survivin kann u.a. eine Mitotische Katastrophe auslösen. Unsere Daten schlagen vor, dass die Behandlung von Pankreaskarzinomzellen mit BP11 im Zelltod durch Mitotische Katastrophe endet.

Pancreatic cancer is one of the most aggressive tumors. The average 5-year survival rate of Pancreatic cancer patients is less than 5 %. Due to the stagnating development of new medicine, which allows a palliative care of Patients with Pancreatic cancer, it is of particular interest and importance to develop new innovative, potential Chemotherapeutika. As part of this PhD thesis, the molecular mechanism of a Benzo[c]phenanthridinium-Derivat (BP11) was tested on Pancreatic cancer cells. The treatment of Pancreatic cancer cells with BP11 caused a strong inhibition of their growth. Further, the BP11 treatment of Panc89 and Colo357 cells lead to alteration in the cell cycle. While Panc89 and Colo357 cells are irreversibly damaged and subsequently die in the G1 phase as a cause of the BP11 treatment, Colo357 cells, which overexpress by a stable transfection Bcl-xL, showed a G2 arrest. Additionally, the BP11 treatment of Panc89 cells caused an early occurrence of mitosis, due to the activation of Cdc2. Another important outcome of this research is the finding that BP11 treatment of Panc89 cells results in mitotic abnormalities. In literature, these mitotic abnormalities were also found in cells, which induce a functional turn off of Survivin. Survivin plays a decisive part in the regulation of the mitosis progression in malignant tissue. An inhibition of Survivin can trigger among other things a mitotic catastrophe. Our findings propose that the treatment of Pancreatic cancer cells with BP11 terminates in cell death by mitotic catastrophe.

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Klose, Stefanie: Untersuchungen zum Wirkmechanismus von 6-Amino-11,12-dihydro-11-(3´5´-dimethoxy-4´ hydroxyphenyl)benzo[c]phenanthridiniumchlorid(BP11) als potentielles Zytostatikum. 2012.

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