c Jun N terminale Kinasen vermitteln Fas induzierte Neuritenregeneration in PC12 Zellen

Loose, Katja Susanne

Als Reaktion auf Schädigung und Verletzung beginnen periphere neuronale Zellen komplexe Signalkaskaden zur Förderung von Überleben und Regeneration. In der vorliegenden Dissertation wurde ein Modell einer experimentellen Neuritenläsion in der Phäochromozytomzelllinie PC12 verwendet, um Rezeptorsignale zu untersuchen, die zum Neuritenauswachsen führen. Die PC12-Zellen wurden nach Neuritenläsion zum Vergleich des Neuritenwachstums mit unterschiedlicher NGF-Konzentration inkubiert. Der Anteil neuritentragender Zellen wurde einen Tag, drei und fünf Tage nach Neuritenläsion bestimmt. Danach wurden Untersuchungen mittels qualitativer Techniken (RT-PCR, Western Blot) auf mRNA- und Proteinebene durchgeführt und die Expression der NGF-Rezeptoren TrkA und p75NTR nach Neuritenläsion analysiert. Rezeptor-spezifische Inhibitoren wurden verwendet, um zu zeigen, ob beide Rezeptoren für die Neuritenregeneration notwendig sind. Anschließend wurden Rezeptoren der Apoptosesignalkaskade untersucht. Aus diesen Untersuchungen resultierten folgende Ergebnisse: Der Nervenwachstumsfaktor NGF induzierte das Neuritenwachstum und die Expression der NGF-Rezeptoren TrkA und p75NTR sowie von Fas und Fas-Ligand. Die Neuritenregeneration wurde durch chemische Inhibition von TrkA, jedoch nicht von p75NTR, und durch das Fas-Inhibitor Protein Fas-Fc vermindert. Die mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK) extracellular signal-regulated Kinase 1/2 (ERK1/2) und die c-Jun N-terminale Kinase (JNK) wurden als Antwort auf NGF aktiviert und trugen beide signifikant zum Neuritenwachstum bei. Interessanterweise unterstützte die sonst apoptotisch wirkende Fas-Ligation die neuronale Regeneration, wobei die Fas-Ligation die Regeneration ausschließlich via JNK aktivierte und das Neuritenwachstum parallel zu NGF förderte. Diese Ergebnisse weisen auf eine neuartige Signalvernetzung von den NGF- und Fas-Signalwegen in der JNK-Achse der MAPK-Kaskaden hin. Diese Arbeit zeigt, dass JNK-Signalwege degenerative in regenerative Signale umwandeln können.

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Loose, Katja: c Jun N terminale Kinasen vermitteln Fas induzierte Neuritenregeneration in PC12 Zellen. 2012.

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