In vitro Untersuchungen von Therapiekombinationen mit Chemotherapeutika und dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib am Mammakarzinom

Dahmke, Linda

Der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib Mesylat ist ein Medikament zur Behandlung der Chronisch myeloischen Leukämie (CML), von gastointestinalen Stromatumoren (GIST) sowie anderen malignen Erkrankungen. Die Wirkung von Imatinib wird durch eine kompetitive und selektive Blockade der ATP-Bindungsstelle spezifischer Tyrosinkinasen, wie z. B. Abl, Bcr-Abl, c-kit und der PDGF-Rezeptor-Familie, vermittelt. Durch diese Blockade wird die Übertragung eines Phosphatrestes auf das Substrat verhindert. Gesunde Zellen werden zwar durch Imatinib beeinflusst, diese besitzen jedoch zusätzliche Signalwege und werden kaum in ihrer Funktion beeinträchtigt. Krebszellen sind jedoch abhängig von der Aktivität von Bcr-Abl und werden in ihrer Teilungs- und Überlebensfähigkeit stark beeinflusst. In den durchgeführten Untersuchungen sollte der Einfluss von Imatinib auf die Karzinomzellen geprüft werden und ein möglicher additiver Effekt in der Kombination mit Standardchemotherapeutika nachgewiesen werden. Die Zellproliferationsversuche wurden mittels verschiedenen Methoden mit dem Nachweis durchgeführt, dass Imatinib in der Lage ist das Zellwachstum der Mammakarzinomzellen nachhaltig zu hemmen. In der Kombination von Imatinib mit Doxorubicin kommt es zu einem additiven Effekt der Wachstumshemmung durch Imatinib. Im TUNEL-Assay konnte nachgewiesen werden, dass Imatinib und Doxorubicin zu einem apoptotischen Effekt sowohl der MDAMB 231 als auch der MCF7 Zellen führen. Eine Kombination der beiden Medikamente zeigt jedoch nur für die Zelllinie MCF7 eine signifikante Erhöhung der Apoptoserate im Vergleich zur Einzelapplikation. In den Migrations-Assays der beiden Zelllinien konnten für die Einzel- und Kombinationsmedikamentenapplikation keine aussagekräftigen Ergebnisse erzielt werden. Weitere Tests mit dem Liganden PDGF BB zeigten, dass der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib die Zellmigration der beiden Zelllinien signifikant reduziert und dieser Antimigrationseffekt unter der Stimulation von PDGF BB bestehen bleibt. Für die Behandlung von CML - Patienten mit einer aufgetretenen Imatinib-Resistenz bzw. -Unverträglichkeit wurde 2007 Nilotinib EU-weit zugelassen. Der neu entwickelte Tyrosinkinaseinhibitor soll nicht nur an Bcr-Abl, sondern auch gegen die bekannten Mutationen 32 und 33 wirksam sein. In den durchgeführten Proliferationsversuchen konnte eine IC 50 für beide Mammakarzinomzelllinien festgestellt werden; die für MDAMB 231 liegt im klinisch relevanten Bereich von 3 - 4 µmol. Nilotinib war im TUNEL-Assay in der Lage die Apoptoserate sowohl der MCF7 Zellen als auch der MDAMB 231 Zellen zu erhöhen. Um die in vitro nachgewiesenen Effekte von Imatinib in vivo zu verfolgen, sind weitere klinische Studien an Brustkrebspatienten nötig. Eine strenge Selektion der Patienten in Bezug auf die Rezeptorexpression und damit der Ziele für Imatinib ist von großer Bedeutung, um den Einfluss des Tyrosinkinaseinhibitors kombiniert mit Standardchemotherapeutika aufzuzeigen. Abschließend lässt sich aus den erzielten Ergebnissen festhalten, dass Imatinib in Zukunft ein effektives Therapeutikum in Kombination mit anderen Chemotherapeutika darstellen könnte. Daher bleibt Imatinib ein viel versprechendes Medikament in der Therapie des Mammakarzinoms. Die Studien über Nilotinib belaufen sich bislang auf die Therapie von CML-Patienten. Über die Wirkung auf solide Tumore ist bisher nur sehr wenig bekannt, es wäre von großem Interesse weitere Studien in vitro und in vivo durchzuführen.

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Dahmke, Linda: In vitro Untersuchungen von Therapiekombinationen mit Chemotherapeutika und dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib am Mammakarzinom. 2012.

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