Funktionelle Charakterisierung 8 neuer Mutationen des CYP11B2 Gens

Götze, Dorothea

Aus dem Patientengut der Kinderklinik des UK-SH wurden 8 Patienten für diese Arbeit ausgewählt, die durch ein Salzverlustsyndrom klinisch auffällig geworden sind. Anhand des Steroidprofils wurde die Verdachtsdiagnose eines Aldosteronsynthasedefektes geäußert. Auf DNA-Ebene konnte bei 6 Patienten eine homozygote oder compound heterozygote Mutationskonstellation detektiert werden. Bei zwei Patienten fanden sich nur heterozygote Genveränderungen. Es konnten insgesamt 8 bisher für im CYP11B2-Gen noch nicht beschriebene Mutationen identifiziert werden (G314R, W116C, H69P, P377R, R412P, R141Q, I397N, 1487/88insT). In vitro Studien mit rekombinant hergestellten Enzymen, die die gefundenen Mutationen trugen, zeigten die eben genannten Mutationen einen vollständigen Verlust der Aktivität der Aldosteronsynthase. Im Western Blot konnten die Translationsprodukte dargestellt werden. Schwankungen der Bandenintensität konnten nicht mit der Schwere der Aktivitätsminderung gleichgesetzt werden. Wahrscheinlicher ist, dass das Enzym durch die Mutationen nachhaltig in seiner Struktur und somit in seiner Funktion gestört wird. Eine Aussage bezüglich der Differenzierung zwischen einem CMO Typ I und Typ II, die klinisch möglich ist, war aus den in vitro-Studien nicht abzuleiten. Die Mutationen schränkten die Aktivität der Aldosteronsynthase soweit ein, dass die Stoffwechselprodukte nicht detailiert messbar waren. Bei einer Mutationen (I339T) konnte nur eine geringfügige Aktivitätsminderung festgestellt werden. Weiter führende Untersuchungen zeigten, dass diese Mutation in Stichproben von Populationen aus dem Nahen Osten (Ägypten, Iran, Israel und Türkei) gehäuft auftraten. In heterozygoter Ausprägung zeigten sie keinen Krankheitswert. Es handelt sich hier somit um einen Polymorphismus.

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Götze, Dorothea: Funktionelle Charakterisierung 8 neuer Mutationen des CYP11B2 Gens. 2012.

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