Mechanismen der Allergieprotektion mittels Aktivierung des angeborenen Immunsystems durch Kuhstallbakterien: Rezeptoren, Signaltransduktion und Mediatorfreisetzung

Stein, Karina

Eine Vielzahl an epidemiologischen Studien zeigt, dass der frühkindliche Kontakt zu einer traditionell geführten, bäuerlichen Umgebung das Risiko vermindert, im späteren Leben allergische Erkrankungen zu entwickeln. Neuere Studien geben Hinweise, dass die mikrobielle Vielfalt in der bäuerlichen Umgebung eine besondere Rolle bei diesem allergieprotektiven Effekt spielen könnte. Die beiden Gram+ Kuhstallisolate Lactococcus lactis G121 (L. lactis G121) und Staphylococcus sciuri W620 (S. sciuri W620) erwiesen sich in einem in vivo Mausmodell der akuten allergischen Entzündung als allergieprotektiv, jedoch mit großen Unterschieden bezüglich der induzierten Immunantwort. Aus diesem Grund wurden die beiden Bakterien in dieser Arbeit hinsichtlich ihrer Immunzell-aktivierenden Eigenschaften vergleichend charakterisiert. Ein Kontakt mit bestimmten Mikroorgansimen kann TH1- oder Treg-Zellen induzieren, was zu einer Inhibierung der Allergie-assoziierten TH2-Antwort führen kann. Bei diesem Prozess nehmen besonders die dendritischen Zellen (DCs) eine wichtige Rolle ein. Microarray-Daten von humanen dendritischen Zellen stimuliert mit L. lactis G121 und S. sciuri W620 zeigen eine große Anzahl gemeinsam, aber auch unterschiedlich induzierter Gene. Eine Stimulation von humanen DCs mit L. lactis G121 induzierte einen immunogenen Phänotyp der Zellen, während S. sciuri W620-stimulierte Zellen einen eher intermediären Reifungszustand aufwiesen, was vermutlich zu einer Tolerogenität führt. Es konnte gezeigt werden, dass L. lactis G121 ein inflammatorisches, TH1-polarisierendes Programm in DCs induziert, welches in einer starken TH1-Polarisation naïver T-Zellen resultiert. Bei S. sciuri W620-behandelten DCs hingegen fehlte die deutliche Induktion entscheidender proinflammatorischer, TH1-assoziierter Zytokine. Daraus resultierte eine schwache TH1-Polarisation von CD4+ T-Zellen, mit Tendenzen zur Aktivierung von TH2-Zellen. Es fanden sich Hinweise, dass TH9-, TH17-, TH22- und Treg-Zellen bei der adaptiven Immunantwort nach L. lactis G121- und S. sciuri W620-Stimulation eine Rolle spielen. Die Aktivierung der DCs durch S. sciuri W620 fand hauptsächlich über TLR2 und NOD2 statt. Die TH1-Polarisation von DCs durch L. lactis G121 hingegen, war im starken Maße von der endosomalen Ansäuerung abhängig und beruhte mindestens zum Teil auf den intrazellulären Rezeptoren NOD2 und TLR8. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung des Immunsystems durch L. lactis G121 und S. sciuri W620 auf sehr unterschiedlichen Mechanismen beruht. In Anbetracht dessen, das sich beide Bakterien im Mausmodel als allergieprotektiv erwiesen haben, liefert diese Arbeit Hinweise darauf, dass der Effekt der Bakterien-vermittelten Allergieprotektion durch die Aktivierung vielfältiger Rezeptoren und Mechanismen erreicht werden kann.

A great number of epidemiological studies show that farming environment in early childhood reduces the risk of developing allergic reactions later in life. Recent studies indicate that the microbial diversity might be responsible for the allergy-protective effect by such rural environment. The Gram+ cowshed-isolates Lactococcus lactis G121 (L. lactis G121) and Staphylococcus sciuri W620 (S. sciuri W620) prevented allergic immune responses in a mouse model of acute allergic inflammation. However, the immune response induced by both bacteria differed profoundly. Contact with microbes can induce TH1 or Treg cells resulting in the inhibition of the allergy-associated TH2 immune response. Dendritic cells (DCs) play an important role in this process. Microarray data of L. lactis G121- and S. sciuri W620-stimulated DCs revealed a number of mutually but also differentially regulated genes. A stimulation of human DCs with L. lactis G121 induced an immunogenic phenotype of these cells, while S. sciuri W620 stimulation resulted in a more intermediate maturation status, probably leading to tolerance. It could be shown that L. lactis G121 induced a proinflammatory, TH1-polarising program in DCs, therefore resulting in a strong TH1-activation. In contrast, S. sciuri W620-stimulated DCs showed only poor induction of proinflammatory, TH1-associated cytokines. Accordingly, activation of TH1 cells was weak and tendencies to TH2 cell induction could be observed. Development of TH17, TH22, TH9 and Treg cells by both bacteria is possible but has to be further investigated. The activation of DCs by S. sciuri W620 involved TLR2 and NOD2. In contrast, L. lactis G121-induced TH1-polarisation was strongly dependent on endosomal acidification and was based on at least the intracellular receptors NOD2 and TLR8. Overall, it was shown that the activation by L. lactis G121 and S. sciuri W620 relies on different mechanisms. Considering the prevention of an allergic reaction by both bacteria in a mouse model, this work indicates that bacteria-derived allergy-protection might result from activation of different receptors and mechanisms.

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Stein, Karina: Mechanismen der Allergieprotektion mittels Aktivierung des angeborenen Immunsystems durch Kuhstallbakterien: Rezeptoren, Signaltransduktion und Mediatorfreisetzung. 2012.

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