Charakterisierung von T-Zellsubpopulationen bei Granulomatose mit Polyangiitis

Fazio, Juliane

Die Autoimmunerkrankung Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), früher bekannt als Wegener‘sche Granulomatose, beginnt in den meisten Fällen mit Granulombildungen im oberen Respirationstrakt und führt im weiteren Verlauf zu einer Vaskulitis der kleineren Gefäße. Es kommt häufig zur Bildung von antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörpern (ANCA) gegen das Autoantigen PR3. Da der Ursprung der Erkrankung bis heute nicht geklärt werden konnte, lag der Fokus dieser Arbeit auf der T-Zell-Dynamik im Zusammenhang mit der frühen Pathogenese der Krankheit. Von anderen Gruppen wurden bereits PR3-reaktive T-Zellen beschrieben, deren intensive Charakterisierung bisher aufgrund ihrer geringen Frequenz nicht möglich war. Um PR3-reaktive T-Zellen näher charakterisieren zu können wurden in der vorliegenden Arbeit verschiedene Methoden zur Generierung dieser Autoantigen-spezifischen T-Zellen angewendet. Eine erfolgreiche Etablierung einer solchen T-Zelllinie war aber trotz intensiver Bemühungen nicht möglich. Untersuchungen zu regulatorischen T-Zellen im Zusammenhang mit GPA ergaben im Unterschied zu publizierten Ergebnissen keine funktionellen Defizite dieser Zellen. Auch gegenüber den Autoantigen-spezifischen T-Zellen, sowohl bei GPA-Patienten als auch in gesunden Kontrollen, konnte keine gestörte oder verminderte Suppressivität der Treg auf die Proliferation von PR3-reaktiven T-Zellen festgestellt werden. Weder zu den PR3-spezifischen noch zu den regulatorischen T-Zellen konnte im Rahmen dieser Arbeit eine Auffälligkeit gezeigt werden. Im Gegensatz dazu wurden erhebliche Unterschiede zwischen GPA-Patienten und Kontrollen im Hinblick auf gammadelta T-Zellen festgestellt. Innerhalb der gammadelta T-Zellen im peripheren Blut konnte ein signifikant verändertes Verhältnis der Untergruppen Vdelta1 und Vdelta2 bei GPA-Patienten gezeigt werden, beruhend auf einer signifikanten Abnahme der Vdelta2+ gammadelta T-Zellen bei GPA-Patienten. Dabei korrelierten die reduzierten Vdelta2 Zellzahlen mit einer Abnahme der CD4+ T-Zellen. Die Ursache für den Verlust der Vdelta2+ gammadelta T-Zellen konnte aber nicht abschließend geklärt werden. Der Nachweis von gammadelta T-Zellen in den granulomatösen Geweben von GPA-Patienten könnte einen Hinweis auf deren Beteiligung an der Frühpathogenese der GPA mit Granulombildung sein.

In most cases the autoimmune disease GPA (previously termed Wegener’s granulomatosis) starts within the upper respiratory tract where granuloma formation takes place. Disease progression includes the development of vasculitis in the small vessels and the accumulation of antineutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA) against the autoantigen pr3. Because the etiology of GPA is unknown, the present work was performed concentrating on the dynamics of T cells in the early pathogenesis of the disease. T cells which are specific for the autoantigen pr3 have been previously described. Because of their very low frequencies in the blood, different methods for the generation of pr3 specific T cell lines were tested to better characterize these cells. However, despite strong efforts a successful development of such T cell lines was not possible No functional deficiencies were found during the analysis of regulatory T cells in GPA. A diminished suppression regarding the proliferation of pr3 specific T cells could not be shown. Within the present work no abnormalities concerning pr3 specific or regulatory T cells were found. However, substantial differences could be shown for the gammadelta T cells from GPA patients compared to healthy donors. Within this small population of T cells, significantly changed ratios of the subpopulations Vdelta1 and Vdelta2 were found, which was attributed to a reduction in the absolute cell number of Vdelta2+ gammadelta T cells. The reduced numbers of Vdelta2+ gammadelta T cells also correlated with a decrease in the absolute cell counts of CD4+ T cells. The reason for the loss of those cells could not be completely determined. The detection of gammadelta T cells in the granulomatous tissues of GPA patients could give a hint on their participation in the early pathogenesis of the disease.

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Fazio, Juliane: Charakterisierung von T-Zellsubpopulationen bei Granulomatose mit Polyangiitis. 2012.

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