Surfactanthärtung durch Inhibition der pulmonalen Ceramidproduktion bei Lungenversagen im neonatalen Ferkelmodell

Stadelmann, Sabrina

Durch Auslöser wie eine konnatale Pneumonie kann sich ein akutes Lungenversagen (acute lung injury, ALI) durch Entzündung beim Neugeborenen entwickeln. Die derzeitige Standardtherapie beim neonatalen ALI besteht aus maschineller Beatmung, Antibiotikagaben und intratraschealer Surfactantsubstitution. In zahlreichen Studien konnte die positive Wirkung des Surfactants auf die Lungenfunktion bestätigt, jedoch auch der rasch abklingende klinische Effekte durch eine inflammatorisch getriggerte Surfactantinaktivierung aufgezeigt werden. Der Ansatz dieser Studie besteht nun in der Inhibition der sauren Sphingomyelinase (aSMase) durch die Gabe von Substanzen aus dem Intermediärstoffwechsel der Inositolphosphate (Myo-Inositol, IP3), wodurch die Ceramid-Produktion reduziert und die Wirksamkeit des Surfactants verbessert werden könnte, sog. "Surfactanthärtung". Dies führte zur Entwicklung und Durchführung einer tierexperimentellen Studie an neugeborenen Ferkeln mit intensivmedizinischem Monitoring über 72 Stunden, drei Lungenschädigungsprotokollen (broncho-alveoläre Lavagen, schädliche Beatmung, E.coli-Instillation) im Abstand von jeweils 24 Stunden mit einer nachfolgenden Intervention (Luftbolus, Surfactant, Myo-Inositol, IP3) zwei Stunden später und anschließenden ex-vivo Untersuchungen der Lunge. Wir formulierten die Hypothese, dass die positiven Wirkungen der Surfactantgabe auf die Lungenfunktion (Gasaustausch, Lungenmechanik, Lungenödem) durch die Zugabe von Myo-Inositol bzw. IP3 noch verbessert werden können und dies anhand der klinischen Parameter sowie molekularen und histologischen Auswertungen nachzuvollziehen ist. Die Ergebnisse für die IP3-Gruppe zeigten signifikante Unterschiede in wichtigen Parametern wie dem Oxygenierungsindex, dem extravaskulärem Lungenwasserindex sowie der aSMase-Aktivität, der Ceramidkonzentration und der epithelialen Apoptose im Vergleich mit den anderen 3 Interventionsgruppen. Für die Myo-Inositol-Gruppe konnten wir leider keine positiven Effekte auf die Lungenfunktion oder diesen Stoffwechselweg nachweisen. Zusammenfassend ist das Ergebnis dieser Studie die Erkenntnis, dass sich IP3 als Zusatz zu exogenem Surfactant durch die Inhibition der aSMase-Aktivität und Ceramid-Produktion als eine erfolgsversprechende Behandlungsoption in der Therapie von Neugeborenen mit akutem inflammatorischen Lungenschaden anbietet.

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Stadelmann, Sabrina: Surfactanthärtung durch Inhibition der pulmonalen Ceramidproduktion bei Lungenversagen im neonatalen Ferkelmodell. 2012.

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