Modifizierte CCR7-Liganden als Therapieoption maligner Tumore in vivo

Starke, Katrin

Der Chemokinrezeptor CCR7 und seine Liganden CCL19 und CCL21 spielen eine zentrale Rolle in der Modulation der Immunantwort und im Verhalten maligner Tumore. Sie steuern die Kolokalisation von T-Zellen und dendritischen Zellen, aber auch Tumorzellen können den Rezeptor zur Lenkung ihrer Migration nutzen. Insbesondere bei Mammakarzinomen und einigen gastrointestinalen Tumoren ist die Expression von CCR7 als Biomarker im Sinne einer ungünstigen Prognose beschrieben worden. Es existieren erste Behandlungsansätze, über Chemokinrezeptoren das Wachstumsverhalten von malignen Tumoren zu beeinflussen. So führte in Vorarbeiten eine CCR7-Aktivierung durch CCL19-IgG, einem Fusionsprotein bestehend aus murinem CCL19 und dem Fc-Teil des humanen Immunglobulins der Klasse G, in vitro zur Wachstumshemmung CCR7+ Tumorzellen. Im Rahmen dieser Arbeit sollte durch die Überprüfung im Tiermodell die Frage beantwortet werden, ob das Fusionsprotein CCL19-IgG als Therapeutikum gegen Tumore eingesetzt werden kann. Zu diesem Zweck wurde die CCL19-IgG-induzierte Proliferationshemmung im Mausmodell untersucht. Mittels zweier Versuchsreihen, basierend auf zwei verschiedenen CCR7+ Tumoren, sollte analysiert werden, ob CCL19-IgG einen generellen, inhibitorischen Effekt auf das Wachstum von CCR7+ Tumoren ausübt. Ausgewählt wurden die murinen Tumore B16 (malignes Melanom) und LLC (Bronchialkarzinom) als syngene Modelle, die sich beide in vitro durch CCL19-IgG in ihrer Proliferation hemmen ließen. Der in vitro beobachtete Effekt konnte im Tiermodell nicht bestätigt werden. Als mögliche Ursachen hierfür wurden u.a. parallel wirkende immunmodulierende Effekte diskutiert. Da der Chemokinrezeptor-Agonist CCL19-IgG keine antiproliferative Wirkung in vivo zeigte, wurde nach Behandlungsalternativen gesucht. Hier sollte eine Proliferationshemmung in Tumoren induziert werden, ohne aber Chemotaxis oder andere CCR7-getriggerte immunmodulierende Effekte zu fördern. Der Einsatz von Chemokinrezeptor-Antagonisten bietet einen vielversprechenden Ansatz für die Entwicklung neuer Therapeutika. Es wurden zwei CCR7-Ligand-Analoga generiert, deren Sequenzen N-terminal trunkiert wurden, wobei das für die CC-Chemokine essentielle Cystein-Motiv erhalten blieb. Bei dem Fusionsprotein Δ4-CCL21-IgG wurden vier Aminosäuren am N-Terminus über Deletionsmutagenese entfernt. Mit diesem Fusionsprotein wurde ein CCR7-Ligand identifiziert, der unter Beibehaltung des Proliferationshemmeffektes andere von CCR7 vermittelte intrazelluläre Signalwege antagonisiert. Insbesondere bewirkt Δ4-CCL21-IgG keine Chemotaxis, die einer Metastasierung oder Immunsuppression förderlich wäre. Möglicherweise stellt speziell dieses Molekül einen neuen Ansatz in der Therapie gegen CCR7-exprimierende Tumore dar.

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Starke, Katrin: Modifizierte CCR7-Liganden als Therapieoption maligner Tumore in vivo. 2013.

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