Radiosynthese und Bioverfügbarkeitsstudien mittels in vivo SPECT-Imaging von [123I]-markierten Pentamidin-Prodrugs zur Behandlung der Afrikanischen Schlafkrankheit

Cohrs, Björn

Die Afrikanische Schlafkrankheit ist eine durch Trypanosomen hervorgerufene Infektionskrankheit, in deren Verlauf die Erreger aus der Peripherie die Blut-Hirn Schranke überwinden und ins ZNS eindringen. Unbehandelt verläuft diese Erkrankung immer letal. Die Therapie ist aufgrund der begrenzten Auswahl an Arzneistoffen und der gravierenden Nebenwirkungen mit zum Teil Todesfolge schwierig. Die Anwendung des Antiprotozoikums Pentamidin ist durch die bei physiologischem pH-Wert protonierten, basischen Amidinfunktionen auf die intravenöse oder intramuskuläre Behandlung des ersten Stadiums der Afrikanischen Schlafkrankheit begrenzt. Daher sind verschiedene Pentamidin-Prodrugs mit dem Ziel entwickelt worden, einen oral verfügbaren und ZNS-gängigen Arzneistoff zur Verfügung zu stellen. Durch Hydroxylierung der Amidinfunktionen konnte die Basizität gesenkt und die Lipohilie erhöht werden. Eine weitere Steigerung der Lipohilie und der Wasserlöslichkeit wurde durch Veresterung der hydroxylierten Amidinfunktionen erreicht. Die metabolische Aktivierung des so geschaffenen, doppelten Prodrugs zur Wirkform Pentamidin konnte in vorangegangenen Arbeiten in vitro und in vivo gezeigt werden. In dieser Arbeit wurden Pentamidin sowie die Prodrugs N,N´-Dihydroxypentamidin und N,N´-Bis(succinyloxy)pentamidin mittels SPECT-Imaging hinsichtlich ihrer Distribution, oralen Bioverfügbarkeit und Blut-Hirn Schranken-Gängigkeit in vivo untersucht. Dafür wurden die drei Verbindungen mit dem γ-Strahler [123I]-Iodid radioaktiv markiert. Die Ergebnisse der durchgeführten Studien belegen die deutlich verbesserte orale Bioverfügbarkeit der Prodrugs. Die Hauptorgane der Distribution waren Leber und Nieren. Des Weiteren wurden die Prodrugs stärker biliär und deutlich weniger renal als [123I]-Iod-pentamidin eliminiert, was hinsichtlich der nephrotoxischen Eigenschaften von Pentamidin positiv zu bewerten ist. Nach intravenöser Applikation von [123I]-N,N´-Dihydroxyiodpentamidin konnte eine signifikant höhere Akkumulation an Radioaktivität im Gehirn als nach intravenöser Injektion von [123I]-Iodpentamidin beobachtet werden. Ob eine effektive Therapie des zweiten Stadiums der Afrikanischen Schlafkrankheit mit den hier untersuchten Prodrugs möglich ist, muss in weiteren in vivo Untersuchungen mit infizierten Tieren geklärt werden.

African sleeping sickness is caused by trypanosome infection. During infection the parasites move from the periphery across the blood-brain barrier and enter the CNS. When untreated this disease is always fatal. The treatment of African trypanosomiasis is difficult owing to the limited choice of available drugs and their severe or sometimes lethal side effects. Due to the strong basic amidine moieties the antiprotozoal drug pentamidine suffers from poor oral bioavailability and lacks CNS delivery limiting its applicability for intravenous or intramuscular treatment of first stage African trypanosomiasis. For this reason, several new pentamidine prodrugs have been developed with the aim of providing an orally available and CNS penetrating drug. By means of hydroxylation of the amidine moieties basicity could be reduced and lipophilicity increased. A further increase in lipophilicity and water solubility was achieved by esterification of hydroxylated amidine moieties. The metabolic activation of this double prodrug to the active drug pentamidine could be shown previously in vitro and in vivo. In this work, pentamidine and its prodrugs N,N'-dihydroxypentamidine and N,N'-bis(succinyloxy)pentamidine have been evaluated with regards to their distribution, oral bioavailability and ability to cross the blood-brain barrier using in vivo SPECT imaging. Therefore, the three substances were labeled with the radioactive γ-emitter [123I]-iodide. Results of these studies revealed a highly improved oral bioavailability of the prodrug candidates. All compounds mainly accumulated in the liver and kidneys. The data also showed, that [123I]-iodopentamidine was mainly renally eliminated while the prodrugs were primarily metabolized in the liver and underwent biliary elimination. Considering pentamidine´s nephrotoxicity this feature can be seen as an advantage of the prodrug principle. Moreover, a significantly higher concentration has been observed in the brain after intravenous injection of [123I]-N,N´-dihydroxyiodopentamidine compared to intravenous administration of [123I]-iodopentamidine. The feasibility of an effective treatment of second stage African trypanosomiasis with the herein investigated prodrugs remains to be clarified with infected animals in additional in vivo studies.

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Cohrs, Björn: Radiosynthese und Bioverfügbarkeitsstudien mittels in vivo SPECT-Imaging von [123I]-markierten Pentamidin-Prodrugs zur Behandlung der Afrikanischen Schlafkrankheit. 2013.

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