Erfassung der Wirksamkeit der JNK-Inhibitoren XG102 und XG10X im Modell der TNBS-induzierten Kolitis in BALB/C Mäusen

Niedergassel, Leonie

In der vorliegenden Arbeit wurde die Auswirkung der JNK- Inhibitoren XG102 und XG10X im Modell der TNBS-induzierten Kolitis in BALB/C- Mäusen erfasst. In den Versuchsreihen wurde weiblichen, 7 Wochen alten Mäusen ethanolische TNBS-Lösung (2 mg TNBS: 50% Ethanol) intrarektal appliziert. Durch seine Wirkung als Hapten erzeugt TNBS eine Th1-abhängige Immunantwort, die durch die Zytokine IL-2, IL-4, IFNγ und TNFα gekennzeichnet ist. Anschließend wurden die Tiere drei Tage lang beobachtet und anhand des Disease-Activity-Index (DAI), zusammengesetzt aus den Parametern Gewichtsverlust, Stuhlkonsistenz und Blut im Stuhl, bewertet. Das Gewicht wurde durch tägliches Wiegen bestimmt und Blut im Stuhl durch tägliche Hämoccult-Tests erfasst. Am dritten Tag wurden die Tiere mittels CO2 getötet, der Darm entnommen und durch eine Hämatoxylin-Eosin-Färbung histologisch aufbereitet. Anschließend erfolgte die Beurteilung nach vorher festgelegten Kriterien. Als Parameter dienten Ulzeration, Verlust der Kryptenstruktur sowie Infiltration durch Immunzellen. Es wurden drei verschiedene Applikationen getestet. In den Versuchsreihen 1-5 wurden den Tieren die JNK- Hemmstoffe XG102 in der Dosierung 100 µg/kg/KG sowie 10 µg/kg/KG verabreicht und XG10X in einer Dosierung von 100 µg/kg/KG und 50 µg/kg/KG subkutan in den Nacken gespritzt nach TNBS- Applikation. Im folgenden Versuch wurde einer Gruppe von Tieren XG102 bzw. XG10X 48 Stunden und einer anderen Gruppe 24 Stunden vor TNBS- Applikation verabreicht. Anschließend wurde die intravenöse Gabe geprüft, indem den Tieren XG102 (1 µg/kg/KG; gelöst in Phosphate Buffered Saline) in die Schwanzvene gespritzt wurde. Abschließend erfolgte die orale Gabe, bei der XG102 und XG10X den Tieren via Gavage verabreicht wurden (XG102: 1mg/kg/KG; XG10X: 100 µg/kg/KG). In allen Versuchen dienten als Kontrollgruppen Tiere, die lediglich Kochsalz erhielten sowie Tiere, denen als Vergleichsmedikation Sulfasalazin (10 mg/kg/KG) verabreicht wurde. Im ersten Versuchsdurchlauf (Dauer: 7 Tage) zeigte sich kein Effekt, sodass die Versuchsdauer auf drei Tage verkürzt wurde. In den Versuchsreihen 4-6 (XG102/XG10X subkutan) konnten beide JNK- Inhibitoren sowohl eine signifkante Reduktion der Infiltrationen um ein Drittel als auch eine signifikante Senkung des Disease-Activity-Index und eine Reduktion des Gewichtsverlustes bewirken. Bei einer Gabe 24 Stunden vor TNBS- Applikation erzielte XG102 signifikante Effekte, während eine Gabe 48 Stunden vor TNBS- Applikation ohne Wirkung blieb. In der intravenösen Versuchsreihe konnte XG102 eine Reduktion der Infiltrationen um 50% erzielen, allerdings nur im distalen Kolon. Im medialen Kolon blieb die Verabreichung ohne signifikanten Effekt. Die orale Gabe von XG102 zeigte den größten Effekt in der Dosierung 1 mg/kg/KG anhand einer signifikanten Reduktion der Ulzerationen, der erhaltenen Kryptenstruktur sowie geringer Infiltration. In einer Dosis von 100 µg/kg/KG konnten die Infiltrationen um 50 % gesenkt werden. Zusammenfassend konnten der JNK- Hemmstoff XG102 und sein Derivat XG10X, das sich durch eine kürzere Halbwertszeit auszeichnet, sowohl die Infiltrate und Ulzerationen reduzieren und einen positiven Effekt auf den Disease-Activity- Index bewirken.

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Niedergassel, Leonie: Erfassung der Wirksamkeit der JNK-Inhibitoren XG102 und XG10X im Modell der TNBS-induzierten Kolitis in BALB/C Mäusen. 2013.

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