Functional relevance of epigenetic modifications in inflammatory bowel disease

Feng, Zhe

The etiology of ulcerative colitis (UC), a chronic inflammatory bowel disease, is still not fully understood. One of the current hypotheses is, that genetic and environmental factors modulate the epigenetic landscape and thus contribute to susceptibility, manifestation and progression of the disease. In the presented thesis, a three-layer epigenome-wide association study (EWAS) is reported, using intestinal biopsies from ten monozygotic twin pairs discordant for the manifestation of UC (n=20). The primary result is a map of links between disease-associated transcripts and epigenetic modifications. These candidates of cis-linked gene expression and DNA methylation (DNAm) were validated in two larger independent patient populations (n=185) by quantitative real-time PCR and bisulfite-pyrosequencing, resulting high DNAm/RNA correlations, indicating a potential impact of DNAm on transcription. Many of the identified candidate genes have been functionally implicated in inflammatory processes. In contrast to the observed hypomethylation of several candidate loci in UC, patients with acute inflammation showed no altered methylation. To validate an alternative epigenetic modification in these patients, hydroxymethylation was quantified at selected loci, indicating that this mechanism might play a role in acute inflammation when compared to chronic inflammation. In conclusion, this study represents the first replicated EWAS in affected tissue of UC patients, integrated with transcriptional signatures. The results indicate a potential role of epigenetic modification in disease manifestation and progression of UC.

Die Ätiologie von colitis Ulcerosa (UC), einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, ist bisher noch nicht vollständig aufgeklärt. Eine der gängigen Hypothesen geht davon aus, daß genetische Faktoren und Umwelteinflüsse das epigenetische Profil verändern und somit zu Suszeptibilität, Manifestation und Progression der Erkrankung beitragen. In der vorliegenden Dissertation wird eine epigenomweite Assoziationsstudie (EWAS) vorgestellt, die auf der Verwendung von intestinalen Biopsien von 10 eineiigen Zwillingspaaren basiert, die diskordant für colitis Ulcerosa (UC) sind (n=20). Als primäres Ergebnis wurden krankheitsassoziierte Transkripte identifiziert, die von epigenetische Modifikationen begleitet werden. Diese Kandidaten von Genexpression und DNA-Methylierung (DNAm) in direkter Nachbarschaft („in cis“) wurden in zwei größeren Patientengruppen (n=185) mittels quantitativer Real-Time PCR und Bisulfid-Pyrosequenzierung validiert. Die resultierende hohe Korrelation zwischen DNAm und mRNA deutet auf den potentiellen Einfluss der DNAm auf das Transkriptom in UC hin. Viele der identifizierten Kandidatengene stehen in funktionellem Zusammenhang mit Entzündungsprozessen. Im Gegensatz zur beobachteten Hypomethylierung vieler Kandidatengene in UC zeigten Patienten mit akuten Darmentzündungen keine solchen Veränderungen. Um alternative epigenetische Modifikationen zu prüfen, wurde in diesen Patienten die Hydroxymethylierung quantifiziert. Die Ergebnisse hieraus sprechen für eine mögliche Rolle der Hydroxymethylierung bei akuter Entzündung im Vergleich zur chronischen Entzündung. Zusammenfassend stellt die vorgestellte Arbeit die erste replizierte EWAS in entzündetem Gewebe von UC Patienten dar, die mit dem Transkriptom verknüpft wurde. Die Ergebnisse deuten auf eine mögliche Rolle der epigenetischen Modifikationen bei Manifestation und Progression von UC hin.

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Feng, Zhe: Functional relevance of epigenetic modifications in inflammatory bowel disease. 2013.

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