Rolle des Nod-like Rezeptors Nod2 in der Salmonellen-induzierten Colitis

Claes, Anne-Kathrin

Die nicht-typhoidale Salmonellose ist eine schwere Magen-Darm-Erkrankung an der jährlich bis zu 93,8 Millionen Menschen erkranken. Hierbei induziert der Erreger Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Tm) Diarrhö, Erbrechen, intestinale Entzündung und abdominalen Schmerzen. Diese selbst-limitierende Gastroenteritis dauert in der Regel vier bis sieben Tage an, die Krankheit kann jedoch auch tödlich verlaufen und fordert jährlich bis zu 15.500 Todesfälle. Morbus Crohn ist eine diskontinuierliche, segmental auftretende chronische Darmentzündung mit einem rezidivierenden Verlauf. Die Therapie zur Unterdrückung der chronischen Entzündung, beispielsweise mit TNFa-Inhibitoren, ist zwar vielversprechend und hilft bei der Aufrechterhaltung der Remission, jedoch tritt bei mehr als einem Drittel der Patienten eine Fibrose mit Stenosen auf, die auf diese Therapie nicht ansprechen. Es ist zwar eine genetische Prädisposition für Morbus Crohn bekannt, die Pathogenese von Morbus Crohn ist allerdings nicht vollständig verstanden. Das am häufigsten auftretende Suszeptibilitätsgens von Morbus Crohn ist der Nod-like Rezeptor Nod2. Dieser Rezeptor ist an der Erkennung von bakteriellem Peptidoglykan beteiligt und spielt auch bei intestinalen Infektionskrankheiten wie C. rodentium oder H. hepaticus eine Rolle. Mittels C57BL/6J und Nod2-/- Mäusen wurde in dieser Arbeit untersucht, welche Rolle Nod2 in der Pathogenese der Salmonellen-induzierten Colitis und Fibrose einnimmt. Darüberhinaus wurde in vitro analysiert, ob der attenuierte Salmonella Stamm S. Tm DmsbB PRRs unterschiedlich aktiviert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Nod2 eine wichtige Rolle in der Initiierung der intestinalen Entzündung spielt und die Eliminierung von Salmonella in der akuten Phase reguliert. Nod2-/- Mäuse entwickelten in der akuten Infektionsphase eine verstärkte Entzündung, die beispielsweise mit einer verstärkten Neutrophilen-Infiltration einherging. Außerdem setzte die Eliminierung von Salmonella in Nod2-/- Mäusen zeitverzögert ein. Auch Nod1 spielt eine vergleichbare Rolle in der Initiierung der Entzündung, da auch Nod1-/- und Nod1-/-/Nod2-/- Mäuse eine verstärkte Entzündung entwickelten. Auf die chronische Phase der Entzündung und der intestinalen Fibrose in der Salmonellen-induzierten Colitis wurde jedoch kein Einfluss von Nod2 festgestellt. Die Rolle von Nod2 bei der Initiierung der Entzündung und der frühen Eliminierung von Salmonella ist darüberhinaus abhängig von TLR2. Die verstärkte Entzündung der Nod2-/- Mäuse wurde nur mit dem attenuierten Stamm S. Tm DmsbB induziert, der im Vergleich zu S. Tm Wildtyp verstärkt den TLR2-Signalweg aktiviert. Nod2 wurde in dieser Arbeit als Regulator der angeborenen Immunantwort identifiziert, der in der Initiierung der Entzündung inhibitorisch auf die TLR2- und TLR4-Signalwege einwirkt und protektiv einer übermäßigen TLR2- und TLR4-induzierten Entzündung entgegen wirkt.

Non-typhoidal salmonellosis is a serious gastrointestinal-disease and causes 93.8 million cases per year. The pathogen Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Tm) induces diarrhea, vomiting, abdominal pain and intestinal inflammation. This self-limiting gastroenteritis usually lasts four to seven days, but the disease can also lead to death and causes 15,500 deaths annually. Crohn’s disease is a discontinuous, segmental occurring chronic intestinal inflammation with a relapsing course of disease. Therapy for suppression of chronic inflammation, such as TNFa-inhibitors is indeed promising, but more than one third of the patients develop fibrosis with strictures, which do not respond to this anti-inflammatory therapy. Although genetic predisposition to Crohn’s disease is well-known, pathogenesis of the disease is not fully understood. The most common susceptibility gen for Crohn’s disease is the Nod-like receptor Nod2. This receptor is involved in the recognition of bacterial peptidoglycan and plays a role in intestinal infectious diseases such as C. rodentium or H. hepaticus. Using C57BL/6J and Nod2-/- mice the role of Nod2 in the pathogenesis of Salmonella-induced colitis and fibrosis was investigated. Moreover, it was analyzed in vitro whether the attenuated Salmonella strain S. Tm DmsbB activates PRRs differently. The results show that Nod2 plays an important role in the initiation of intestinal inflammation and regulates the elimination of Salmonella in the acute phase. Nod2-/- mice developed exacerbated inflammation in the acute phase of infection, which was associated with increased neutrophils infiltration. In addition, the elimination of Salmonella was delayed in Nod2-/- mice compared to C57BL/6J mice. Also Nod1 plays a similar role in the initiation of inflammation, as Nod1-/- and Nod1-/-/Nod2-/- mice developed exacerbated inflammation as well. However, no influence of Nod2 was found in the chronic phase of inflammation and fibrosis in Salmonella-induced colitis. The role of Nod2 in the initiation of inflammation and the early elimination of Salmonella were also dependent on TLR2. Exacerbated inflammation of Nod2 /- mice was just induced by the attenuated strain S. Tm DmsbB, which activates the TLR2-signaling more strongly compared to S. Tm wild type. Here, Nod2 was identified as a regulator of innate immunity that modulates inflammation by inhibition of TLR2- and TLR4-signaling pathways and acts protective against excessive TLR2- and TLR4-induced inflammation.

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Claes, Anne-Kathrin: Rolle des Nod-like Rezeptors Nod2 in der Salmonellen-induzierten Colitis. 2013.

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