Molecular and functional characterization of the signaling pathways that mediate TNF- and TRAIL-induced programmed necrosis.

Sosna, Justyna Maria

In this thesis, the signaling pathways that mediate tumor necrosis factor (TNF)- and TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced programmed necrosis (i.e. necroptosis) were characterized at the molecular and functional level. Altogether, the data presented in this thesis demonstrate essential differences between DNA damage-induced programmed necrosis and TNF- and TRAIL-mediated necroptosis, resolving a current misconception in the field of cell death research. More importantly, the results presented here provide a first answer to the recently raised question whether there is one core program or several independent pathways to programmed necrosis, with immediate implications for the future development of necrosis-inhibitory cytoprotective drugs and for the general design of therapeutic strategies. Beyond these results, this thesis also provides deeper insights into the molecular mechanisms of necroptosis/programmed necrosis, highlighting a novel role for several previously unidentified proteins in the execution of TNF- and TRAIL-mediated necroptosis, and thus identifying new potential therapeutic targets.

In der vorliegenden Arbeit wurden die Signalwege der, durch Tumornekrosefaktor (TNF)- oder Tumornekrosefaktor-verwandter Apoptose-induzierender Ligand (TRAIL)-ausgelösten, programmierten Nekrose (d.h., Nekroptose) sowohl auf molekularer als auch auf funktioneller Ebene charakterisiert. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit essentielle Unterschiede zwischen der, durch DNA Schäden verursachten programmierten Nekrose und der TNF- bzw. TRAIL induzierten Nekroptose und lösen damit ein falsches Modell im Forschungsbereich des Zelltods. Jedoch weitaus interessanter ist, dass die hier vorgestellten Ergebnisse erste Antworten auf die kürzlich aufkommende Frage, ob die programmierte Nekrose durch einen zentralen oder durch mehrere verschiedene Signalwege durchgeführt wird, liefern. Aus der Beantwortung dieser grundlegenden Frage entstehen direkt neue Aspekte und Strategien für die zukünftige Behandlung von Krankheitsbildern, die auf programmierte Nekrose bzw. Nekroptose zurückgeführt werden können. Schließlich geben die Ergebnisse dieser Arbeit weitere Einblicke in die molekularen Mechanismen der programmierten Nekrose bzw. Nekroptose und beschreiben erstmals die Rolle verschiedener, bisher im Zusammenhang mit der TNF- und TRAIL-induzierten Nekroptose unbekannter Proteine. Diese Proteine stellen somit potentiell neue therapeutische Ziele dar.

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Sosna, Justyna: Molecular and functional characterization of the signaling pathways that mediate TNF- and TRAIL-induced programmed necrosis.. 2013.

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