Isomalt als neuer Träger schmelzextrudierter Produkte

Paulsen, Katharina

Die Schmelzextrusion ist ein Verfahren, welches in der pharmazeutischen Arzneiformenentwicklung für die Formulierung schlecht löslicher Arzneistoffe eine interessante Alternative zu anderen galenischen Maßnahmen der Löslichkeitsverbesserung darstellt. Neben weiteren Vorteilen zeichnet sich die Schmelzextrusion dadurch aus, dass die Löslichkeit und somit auch die Bioverfügbarkeit schlecht wasserlöslicher Arzneistoffe verbessert werden kann. Bisher ist nur eine begrenzte Anzahl an für die Schmelzextrusion geeigneten pharmazeutisch zugelassenen Hilfsstoffen auf dem Markt erhältlich. Deshalb wird in dieser Arbeit der Zuckeralkohol Isomalt als Träger schmelzextrudierter Arzneiformen charakterisiert. Als kleines, hydrophiles Molekül weist es eine sehr gute Wasserlöslichkeit auf und liegt nach der Schmelzextrusion als amorphes oder teilkristallines Extrudat vor. In dieser Arbeit werden die amorphen Extrudate charakterisiert, da eine schnelle Dissolution der späteren Arzneiform erreicht werden soll. Isomalt ist ein Stereoisomer, bestehend aus 1-O-α-D-glucopyranosyl-D-mannitol Dihydrat (GPM) und 6-O-α-D-glucopyranosyl-D-sorbitol (GPS), welches in zwei unterschiedlichen Verhältnissen an GPM und GPS auf dem Markt angeboten wird: im Verhältnis 1:1 und mit einem höheren Gehalt an GPS, im Verhältnis 3:1, was zu einer besseren Wasserlöslichkeit führt. Im ersten Teil dieser Arbeit wird untersucht, welche der beiden Isomerenverhältnisse besser für die Schmelzextrusion geeignet ist. Es zeigt sich, dass die 1:1 - Qualität bei niedrigeren Prozesstemperaturen zu einem amorphen Extrudat führt als die 3:1 - Qualität. Außerdem sind diese Extrudate auch in der Lagerstabilität überlegen, obwohl sie eine geringere Glasübergangstemperatur (Tg) aufweisen, als die Extrudate, die aus der 3:1 - Qualität hergestellt wurden. Im weiteren Verlauf der Arbeit wird der Einfluss der Prozesstemperatur auf die Extrudateigenschaften untersucht. Dabei werden unterschiedliche Zweischneckenextruder für die Herstellung der Extrudate verwendet. Auch wenn bei den Extrudaten, die bei gleicher Prozesstemperatur auf unterschiedlichen Extrudern hergestellt wurden, klare Unterschiede in den absoluten Werten der Tg festgestellt wurden, hat sich dennoch immer eine Abhängigkeit der Prozesstemperatur auf die Tg der Extrudate und auf deren Lagerstabilität gezeigt. Geringere Prozesstemperaturen, die zu einer höheren Stabilität eines später zugesetzten Arzneistoffs führen, bewirken gleichzeitig, dass die Tg der Extrudate hin zu niedrigen Temperaturen verschoben wird. Dieser Effekt ergibt sich auch, wenn die Prozesstemperatur nur in der zweiten Hälfte des Extruderrohrs abgesenkt wird. Es kann gezeigt werden, dass die Tg mit dem Wassergehalt der Extrudate korreliert. Je nach Prozesstemperatur variiert die Schmelzetemperatur beim Austritt aus dem Extruder. Aus einer geringen Prozesstemperatur resultiert auch eine geringe Schmelzetemperatur und somit verkürzt sich die Abkühlzeit und die Zeit, bis sich das Extrudat verfestigt. In der kurzen Zeit bis zum Erstarren kann weniger Wasserdampf aus der Schmelze entweichen, so dass durch den Weichmachereffekt des Wassers die Tg zu niedrigen Werten hin verschoben ist. Die Extrudate, die auf Grund der niedrigen Prozesstemperatur geringe Werte der Tg aufweisen, zeigen in einigen Fällen eine kürzere Lagerstabilität der amorphen Phase. Neben der Charakterisierung der Isomalt Extrudate soll auch ein Additiv gefunden werden, welches sich positiv auf die Trägereigenschaften von Isomalt auswirken kann. Das Additiv sollte die Prozesstemperatur, die benötigt wird, um ein amorphes Extrudat zu erzielen, absenken und die Lagerstabilität der amorphen Extrudate verbessern. Es wurden eine Reihe strukturell ähnlicher Substanzen und auch Polymere getestet, wobei Trehalose Dihydrat und Lactitol Monohydrat sich als geeignete Additive herausstellten. Bei sonst gleichen Prozessbedingungen können beide die Tg des Extrudates zu höheren Temperaturen hin verschieben und somit die Lagerstabilität deutlich verbessern. Auch bei Zusatz von diesen beiden Additiven, ist der Zusammenhang zwischen Prozesstemperatur und Glasübergangstemperatur zu finden. Beide Additive verringern bei gleichen Prozesstemperaturen im Vergleich mit den reinen Isomaltextrudaten den Wassergehalt der Extrudate. Ein weiterer Vorteil des Zusatzes dieser Additiven ist, dass die Prozesstemperatur, die notwendig ist, um ein vollständig amorphes Extrudat zu erhalten, deutlich gesenkt werden kann. Es konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass bei ausreichend hohen Prozesstemperaturen mit reinem Isomalt und bei Zusatz von Additiven sogar schon bei geringen Prozesstemperaturen, eine angemessene Lagerstabilität (mit Trockenmittel) – selbst bei Standardbedingungen – erreicht werden kann, in der keine mit DSC - und XRPD - Messungen detektierbare Rekristallisation stattfindet. Weil der Einfluss der Prozesstemperatur sich signifikant auf die Lage der Tg der Extrudate auswirkt, wurden auch andere Prozessparameter untersucht. Bei den Parametern, die die Schmelzetemperatur beeinflussen, wie der Schneckenaufbau und die Drehzahl, ist ein Effekt auf die Tg der Extrudate zu beobachten. Der Durchsatz und das Postextrusionsequipment haben dahingegen keinen wesentlichen Einfluss auf die Lage der Tg. Durch den Einsatz einer atmosphärischen Entgasung wird erreicht, dass Wasserdampf schon während des Prozesses aus der Schmelze entweichen kann, so dass diese Extrudate eine deutlich höhere Tg aufweisen. Isomalt ist aufgrund der Prozesstemperaturen und der Lagerstabilität, vor allem bei Zusatz der beschriebenen Additive, als Träger schmelzextrudierter Produkte geeignet. Entscheidend für eine Verwendung von Isomalt in der Formulierungsentwicklung schmelzextrudierter Produkte ist aber, dass es auch praktische Anwendungsmöglichkeiten gibt, in denen es den polymeren Trägern überlegen ist. Isomalt hat eine niedrige Schmelzeviskosität, so dass direkt aus der Schmelze die fertige Arzneiform mittels eines Gießverfahrens hergestellt werden kann. So können homogene Tabletten mit reproduzierbarer Masse hergestellt werden. Auf Grund des guten Geschmacks und des Mundgefühls ist Isomalt geeignet, als Träger für schmelzextrudierte Lutschtabletten in Betracht zu kommen. Die Auflösungs¬geschwindigkeit von wenigen Minuten ist hier als Vorteil anzusehen. Eine geschmacksmaskierende Wirkung im schmelzextrudierten Zustand mit dem hier untersuchten bitteren Modellarzneistoff Coffein konnte nicht gezeigt werden. In einem weiteren Versuch wird Isomalt als Träger eines schlecht wasserlöslichen Modellwirkstoffs, Aprepitant, getestet. Als zweiter Träger wird Soluplus® untersucht, ein neues Polymer für die Schmelzextrusion. Das Extrudat mit Isomalt als amorphen Träger zeigt sich hinsichtlich der Löslichkeitsverbesserung des schlechtlöslichen Modellarzneistoffs dem zur Schmelzextrusion empfohlenen Polymer Soluplus® unterlegen. Zusätzlich sind teils unvorhergesehene Rekristallisationseffekte aufgetreten, diese haben sich zwar nur bei den Extrudaten aus reinem Isomalt gezeigt, können aber auch durch Hinzusetzen von einem der beiden positiv bewerteten Additive nicht ganz ausgeschlossen werden. 

Melt extrusion is a process for increasing the solubility, and therefore the bioavailability, of a poorly soluble active pharmaceutical ingredient (API). Because more and more of the API’s which are coming into pharmaceutical development are poorly soluble, this process has gained increasing interests over the last few years. At the moment the limitation is that there are only a small number of polymers available for hot melt extrusion (HME). The aim of this work is to characterize the sugar alcohol Isomalt as a potential new carrier for HME. Isomalt is a stereoisomer consisting of 1-O-α-D-glucopyranosyl-D-mannitol dihydrate (GPM) and 6-O-α-D-glucopyranosyl-D-sorbitol (GPS). There are grades with two different ratios of GPM and GPS available at the market, 1:1 and 3:1. A higher content of GPS, like in the 3:1 - grade results in a higher solubility in water. As a very small and hydrophilic molecule Isomalt is highly soluble in water. After the extrusion process it can be either fully amorphous or semicrystalline. The intention of this work is to investigate the amorphous extrudates, because these will have a higher dissolution rate and therefore the API will be released faster. Both grades have been characterized with respect to the process temperature needed to produce a fully amorphous extrudate. Also the influence of the grade on the storage stability was investigated. It could be shown that the 1:1 - grade requires lower process temperatures to produce a fully amorphous extrudate compared with the 3:1 - grade. Furthermore, during the storage the extrudates, produced of the 1:1 - grade, show a longer stability in the amorphous form. Additionally these extrudates have a lower glass transition temperature (Tg) than the extrudates made of the 3:1 - grade. The influence of the process temperature on the behavior of the extrudates was investigated with different twin screw extruders. Using the same process temperature on the different twin screw extruders the absolute values of the Tg show clear differences. However the process temperature shows a significant influence on the Tg, and the storage stability, with all the investigated twin screw extruders. To make sure that an API will not be degraded during the process, it would be preferable to use as low as possible process temperatures. Unfortunately, it was determined that a low process temperature leads to a low Tg. This effect was also observed when the temperature was lowered only in the last section of the extruder. This effect is due to a higher water content in those extrudates, which acts as a plasticizer. Using a lower process temperature, the temperature of the melt is lower as well. This leads to a shorter time period until the extrudates solidifies and therefore a shorter timeframe in which the water can evaporate out of the Isomalt melt. The lower Tg correlates with a shorter storage stability of the amorphous phase. Nevertheless even with low process temperatures no recrystallisation was observed over a long time period by DSC and XRPD when the extrudates are stored under cooled and dry conditions with desiccant. In addition to the characterization of the pure Isomalt extrudates, the effect of different kinds of additives on the extrudate behavior was also determined. Ideally the additive should lead to a fully amorphous extrudate, even when using lower process temperatures then for the pure Isomalt itself, and it should increases the Tg of the resulting extrudate with the intention of increasing the storage stability. Different additives were tested including the typical polymers, plasticizers and sugar analogues. Trehalose dihydrate and Lactitol monohydrate turned out as the most favorable additives. Both can increase the Tg of the extrudates compared to pure Isomalt extrudates when using consistent process parameters. By determining the water content of the extrudates this effect could be correlated with a lower water content in the extrudates with the additive. The influence of the process temperature on the Tg of the extrudates is still present. Another big advantage of Trehalose dihydrate and Lactitol monohydrate is that by adding a small amount as an additive the process temperature which is needed to produce a fully amorphous extrudate can be lowered. Therefore the thermal stress for an API is lower as well. Because the process temperature showing a high impact on the Tg and the storage stability of the extrudates, other process parameters were also investigated. Those parameters which influence the melt temperature, like the screw set up and the screw speed, influence the Tg, while the throughput and the post extrusion show no significant influence. By introducing an atmospheric degassing stage the water vapor can evaporate already during the process itself so that these extrudates have a higher Tg. In general Isomalt could be used as a carrier for HME thanks to its process temperature and the storage stability of the resulting extrudates, especially when adding Trehalose dihydrate or Lactitol monohydrate. But to use Isomalt as a carrier for HME in the formulation development it needs to have an advantage compared with the common carriers. Isomalt shows a very low melt viscosity. Therefore tablets can be produced easily by casting directly out of the melt. The resulting tablets are very homogenous in appearance and mass. Isomalt has a very good taste and mouth feeling. Together with its dissolution time of a few minutes, it is possible to use it for melt extruded lozenges. For taste masking it was not feasible to cover the bitter taste of the model API caffeine. Isomalt was further investigated as a carrier for a poorly soluble API and the model API Aprepitant was used. As a comparison, Aprepitant was dispersed in Soluplus®, a new polymer for HME. Although the wetability of the Aprepitant might increases by dispersing it in Isomalt, the released amount was much lower compared with the originator EMEND®. In case of Soluplus® the release was even higher than the release of the originator. Additionally in some cases uncontrolled and non predictable recrystallisation effects were observed with the extrudates using pure Isomalt. Although this behavior was not found in case of the extrudate with the additives Trehalose dihydrate and Lactitol monohydrate, it cannot be completely guaranteed that this kind of recrystallisation will not also happen with these additives. 

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Paulsen, Katharina: Isomalt als neuer Träger schmelzextrudierter Produkte. 2013.

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