Die Bedeutung der Nlrc5 Knock-out-Maus in unterschiedlichen Entzündungsmodellen des angeborenen Immunsystems

Böttcher, Nicolina Lara

Die Familie der NOD-like Rezeptoren (NLR) erkennt als Vertreter der pattern recognition Rezeptoren intrazellulär pathogene Strukturen. Bemerkenswert sind die zahlreichen Assoziationen zwischen entzündlichen Erkrankungen und Polymorphismen in den Genen dieser Gruppe. Der in dieser Arbeit untersuchte Vertreter dieser Familie – Nlrc5 – ist strukturell mit Genen wie NOD2 verwandt, die durch ihre enge Korrelation mit entzündlichen Erkrankungen klinische Relevanz erlangten. Zur Untersuchung von Nlrc5 wurde für diese Arbeit eine transgene Maus generiert, um die Rolle dieses Gens für systemische und epitheliale Entzündungen genauer zu klären. Die Untersuchung von Nlrc5 in Wildtyp-Mäusen zeigte eine vermehrte Expression in der Lunge und eine Regulation durch Interferon-γ. Die Charakterisierung der Nlrc5-deletierten Maus ergab sowohl serologisch als auch histologisch ohne Provokation keine relevanten Unterschiede zur Vergleichsgruppe der C57BL/6 Wildtyp-Mäuse, weshalb unterschiedliche Entzündungsmodelle angewandt wurden. Im Endotoxinschock, der durch eine intraperitoneale Injektion von LPS ausgelöst wurde, zeigten die Nlrc5-deletierten Mäuse eine bessere Überlebensrate und niedrigere Interleukin-1ß und TNF-α Werte im Blut als die Vergleichsgruppe der C57BL/6 Wildtyp-Mäuse. Die Zytokinwerte konnten auch bei der Stimulation von Makrophagen in vitro mit LPS bestätigt werden. Bei der DSS-induzierten Kolitis, einem Modell für Morbus Crohn, war der Krankheitsverlauf der Nlrc5-deletierten Mäuse dagegen aggraviert. Die Krankheitsaktivität wurde dabei durch die Parameter Gewichtsverlauf, Disease Activity Index (Gewicht, Stuhlkonsistenz, rektale Blutung), Milzgröße und einem endoskopischen Score nach Koloskopie ermittelt. Es zeigten sich bei der Untersuchung des Kolons erhöhte Interleukin-1ß- und Interleukin-18-Spiegel. Diese Arbeit stellt einen Zusammenhang zwischen Nlrc5 und Interleukin-1ß her und deutet auf eine proinflammatorische Rolle des untersuchten Gens im akuten Entzündungsmodell hin. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit denen von Davis et al., der eine Interaktion zwischen NLRC5 und dem NLRP3-Inflammasoms zeigen konnte. Desweiteren ergaben sich Hinweise auf eine differenzierende Rolle von Nlrc5 im angeborenen Immunsystem. Möglich wäre eine verstärkte Aktivierung von Nlrc5 nach einer durch pathogen-associated molecular patterns vermittelten Immunantwort und eine Inhibierung nach einer damage-associated molecular patterns vermittelten Immunantwort. Die Regulation von Nlrc5 sollte zukünftig genauer untersucht werden, um dessen pathogenetische Bedeutung für eine Vielzahl an Erkrankungen wie zum Beispiel autoinflammatorischen Syndrome zu identifizieren und therapeutisch beeinflussen zu können.

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Böttcher, Nicolina: Die Bedeutung der Nlrc5 Knock-out-Maus in unterschiedlichen Entzündungsmodellen des angeborenen Immunsystems. 2013.

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