Charakterisierung der Wirkmechanismen therapeutischer IgG- Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor- Rezeptor (EGF-R)

Rossen, Kai

Die Therapie solider Tumoren stellt einen wichtigen medizinischen Forschungsbereich dar. Um die Wirksamkeit der Therapien zu steigern und Nebenwirkungen zu reduzieren, werden immer spezifischere Behandlungsansätze wie die Antikörpertherapie entwickelt. Als eine geeignete Zielstruktur erwies sich dabei der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (Epidermal growth factor receptor; EGF-R), der eine wichtige Rolle bei der Regulation von Wachstum und Differenzierung von Zellen spielt. Störungen in diesem System können zum Entstehen und Wachstum von Tumoren führen. Die EGF-R-spezifischen Antikörper Cetuximab (Erbitux@) und Panitumumab (Vectibix@) finden bereits klinische Anwendung. Nimotuzumab (Theraloc@), ein humanisierter IgG1-Antikörper, bewies in verschiedenen klinischen Studien ebenfalls seine Wirksamkeit, besonders bei der Behandlung von Gliomen und Plattenepithelkarzinomen des Kopf- und Halsbereiches. Darüber hinaus stach sein günstiges Nebenwirkungsprofil heraus. In dieser Arbeit sollten die Wirkmechanismen von Nimotuzumab im Vergleich zu den etablierten Antikörpern Cetuximab und Panitumumab herausgearbeitet werden, um im Anschluss der Frage nachzugehen, ob diese Erkenntnisse eine Erklärung für das Nebenwirkungsprofil liefern. Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass Nimotuzumab spezifisch an den EGF-R band, wobei Cetuximab und Panitumumab höhere Bindungsaffinitäten aufwiesen. Die Rezeptordichte auf den Tumorzellen beeinflusste dabei die Bindungseigenschaften der Antikörper nicht, was im Widerspruch zu einer publizierten Studie steht, wonach Nimotuzumab bei hoher EGF-R Dichte eine ähnlich hohe Affinität wie Cetuximab und somit eine relative Tumorspezifität besitzen soll [104]. Die geringere Bindungsaffinität könnte allerdings ein Grund für das günstigere Nebenwirkungsprofil sein, da Nimotuzumab so auch weniger stark an EGF-R exprimierende Zellen wie z.B. auch normale Epithelzellen bindet. Im nächsten Schritt wurden die direkten Wirkmechanismen der Antikörper untersucht. Nimotuzumab bewirkte eine partielle Verdrängung verschiedener Liganden wie EGF oder TGF-а vom Rezeptor und damit einhergehend eine Verminderung der Rezeptoraktivierung. Es konnte gezeigt werden, dass die wichtigen Signaltransduktionswege des Rezeptors über MAPK, PI3K und PLCγ1 in Tumorzellen durch Nimotuzumab gehemmt werden. Nimotuzumab blockierte die Ligandenbindung im Vergleich zu Cetuximab und Panitumumab aufgrund seiner geringeren Affinität schwächer und könnte auf diese Weise Rezeptoraktivierung in geringem Maße zulassen. Somit wäre durch die Wirkung von Nimotuzumab im Tumorgewebe beeinträchtigt, gleichzeitig aber der basale Level an EGF-RAktivierung für normales Gewebe, den es für seine Funktionen braucht, gegeben[106]. Dies könnte ebenfalls zum günstigen Nebenwirkungsprofil von Nimotuzumab beitragen. Abschließend ließ sich auf Basis dieser Erkenntnisse eine signifikante Reduktion von Tumorzellwachstum in vitro durch Nimotuzumab erreichen. Ein weiterer zentraler Punkt dieser Arbeit war die Untersuchung der Fähigkeit, Zellen des Immunsystems zu rekrutieren und ADCC (antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität) zu vermitteln. Es zeigte sich, dass Nimotuzumab sowohl in der Lage war, ADCC über neutrophile Granulozyten als auch monomorphonukleäre Zellen zu induzieren, wozu es bisher keine experimentellen Daten in der Literatur gibt [104,107]. Cetuximab war aber auch in diesem Punkt effektiver als Nimotuzumab. Interessanterweise konnte als Teil dieser Arbeit erstmals gezeigt werden, dass sich über Panitumumab myeloische Effektorzellen effektiv zum ADCC von Tumorzellen aktivieren ließen. In der Literatur galt bisher, dass Panitumumab nicht in der Lage sei, ADCC zu vermitteln [127, 147]. Diese ADCC-Ergebnisse führten zu einer Koautorenschaft einer Publikation [81]. Weiter wurde die Möglichkeit der Komplementaktivierung durch Nimotuzumab untersucht, wobei keiner der EGF-RAntikörper einzeln in der Lage war, komplementabhängige Lyse von Tumorzellen zu induzieren [103]. Dagegen erwies sich die Kombination aus Nimotuzumab/Matuzumab als sehr effektiv und bewirkte Lysen bis zu 100 %. Zusammenfassend lässt sich durch die Ergebnisse dieser Arbeit sagen, dass Nimotuzumab durchaus potente Wirkmechanismen zur Tumorzellbekämpfung zuzuschreiben sind, diese aber im Vergleich zu bereits etablierten Antikörpern wie Cetuximab und Panitumumab zum Teil schwächer ausfallen. Wenn sich die Wirksamkeit von Nimotuzumab auch in großen Studien in Vergleich zu anderen Antikörpern beweisen sollte, könnte er mit seinem günstigen Nebenwirkungsprofil eine interessante Therapieoption darstellen. Zukünftige Untersuchungen müssen klären, inwieweit Nimotuzumab in Kombination mit Chemotherapeutika wirkt, welche Auswirkung Mutationen des EGF-R auf die Wirksamkeit des Antikörpers haben und wie der Antikörper durch Polymorphismen von Rezeptoren des Immunsystems beeinflusst wird, um so einen weiteren Schritt in Richtung spezifische Tumortherapie zu gehen.

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Rossen, Kai: Charakterisierung der Wirkmechanismen therapeutischer IgG- Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor- Rezeptor (EGF-R). 2014.

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