Intestinale Kompensationsmechanismen in Mäusen mit einem AQP2-Promotor-abhängigen Knockout des Mineralokortikoidrezeptors

Trzeciak, Verena

Für diese Arbeit wurde ein Mausmodell mit einem AQP2-abhängigen Knockout des Mineralokortikoidrezeptors (MR) genutzt. Unter Standardbedingungen waren die trangenen Mäuse (TG) lebensfähig und konnten den Na+ Verlust über das Sammelrohr unter anderem durch vermehrte Exression des epithelialen Natriumkanals (ENaC) im Verbindungstubulus kompensieren, da ENaC hier ohne den AQP2 Promotor noch unter Kontrolle des MR stand. Kontrolltiere (WT) und TG wurden unter Standarddiät (STD) und natriumarmer Diät (NND) in metabolischen Käfigen untersucht (in vivo). Zusätzlich wurden unter beiden Bedingungen ex vivo Versuche an isoliertem Kolonpräparaten mit Hilfe der Ussing Kammer Technik durchgeführt. Durch Gabe von NND (10 Tage) wurde die Na+-Homöostase insuffizient und die TG zeigten im Vergleich mit WT eine erhöhte renale Na+-Ausscheidung, sowie eine Hyponatriämie und eine Hyperkaliämie. Der Gastrointestinaltrakt war dabei in den TG an der Kompensation des Na+-Verlustes beteiligt, da die TG ihre fäkale Ausscheidung fast 8-fach im Vergleich zur STD reduzierten. Mit Hilfe der Ussing Kammer Technik konnten wir herausfinden, dass die ENaC Expression im distalen Kolon der TG hochreguliert und auf das Coecum ausgedehnt war. Daneben induzierte die NND ein Amilorid-unabhängiges lumennegatives Potenzial in den TG. Dieses Phänomen deutete auf zusätzliche, ENaC unabhängige Na+-Aufnahmemechanismen hin. Um herauszufinden welche Transporter an diesem Phänomen beteiligt waren, führten wir Inhibitionsversuche von verschiedenen Kanälen und Transportern durch, die in die Na+-Homöostase des Dickdarms integriert sein könnten. Sowohl eine luminale Inhibition des Kationenkanals TRPM4 als auch des natriumabhängigen Glukosetransporters SGLT1 reduzierten den Amilorid-unabhängigen Isc im Coecum der TG um ca. 20%. Daneben fanden wir eine starke Aktivierung des Kaliumkanals KCNQ1/E3 in der basolateralen Membran des Coecums der TG. Diese zusätzliche Hyperpolarisation der basolateralen Membran erlaubte eine höhere Triebkraft für die Na+-resorbierenden luminalen Transportvorgänge. Tiere mit einem sammelrohrspezifischen Knockout des MR zeigen unter NND die typischen Symptome eines dekompensierten Na+-Verlust mit fehlender Aldosteron-vermittelter Regulation des Ionentransports im Sammelrohr. Sie sind in der Lage über zusätzliche intestinale Na+-Resorptionsmechanismen (Ausdehnung der ENaC Funktion, TRPM4, SGLT1, Erhöhung der Triebkraft) den fäkalen Natriumverlust signifikant zu reduzieren.

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Trzeciak, Verena: Intestinale Kompensationsmechanismen in Mäusen mit einem AQP2-Promotor-abhängigen Knockout des Mineralokortikoidrezeptors. 2014.

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