Zur Evolution von Short Tandem Repeats

Jochens, Arne

Short Tandem Repeats (STRs) sind DNA-Abschnitte, in denen sich eine kurze Nukleotid-Sequenz aufeinanderfolgend wiederholt. Das Genom des Menschen besteht zu etwa 3% aus solchen Sequenzen, und Mutationen an einigen dieser Loci sind für bestimmte Krankheiten verantwortlich. Wegen ihrer sehr hohen Mutationsraten werden STRs, insbesondere solche auf dem Y-Chromosom (Y-STRs), oft als genetische Marker verwendet, z.B. in der Forensik und für Vaterschaftstests. Viele dieser Anwendungen setzen Modelle für die STR-Evolution voraus. Solche Modelle bestehen aus der Kombination eines genealogischen Modells mit einem Mutationsmodell. Der für STRs wichtigste Mutationsmechanismus ist das Slipped-Strand Mispairing während der DNA-Replikation. Dies führt dazu, dass eine STR-Mutation in der Regel im Gewinn oder Verlust einer Repeat-Einheit besteht. Daraus ergibt sich als einfachstes STR-Mutationsmodell das Stepwise Mutation Model (SMM), welches das genealogische Wright-Fisher-Modell um einen entsprechenden Mutationsprozess erweitert. Mittels Markov-Ketten-Theorie charakterisieren wir das global wandernde, aber lokal kohärente Verhalten der Allelfrequenzen-Verteilung in einer Population, das unter dem SMM erwartet wird. Dazu wird der entsprechende Allelprozess X betrachtet, der sich als nullrekurrente Markov-Kette erweist (globales Verhalten). Eine modifizierte Version V dieses Prozesses, bei der von jedem Allel das Allel eines bestimmten Individuums (oder der Mittelwert aller Allele) der jeweiligen Generation subtrahiert wird, ist dagegen positiv rekurrent (lokales Verhalten). Die Markov-Kette V konvergiert exponentiell schnell gegen eine eindeutige unimodale stationäre Verteilung eta. Es wird gezeigt, wie man eta numerisch approximieren kann. Über das SMM hinaus existiert eine Vielzahl an STR-Mutationsmodellen. Viele davon berücksichtigen die Tatsache, dass die STR-Mutationsrate von der vorhandenen Allel-Länge abhängt. Bekannt ist aber auch, dass locus-spezifische Faktoren ebenfalls eine Rolle spielen. Um dies zu berücksichtigen, haben wir zu sechs Y-STR-Loci die Daten von 15.285 Vater-Sohn-Paaren aus der forensischen Literatur zusammengetragen. Dies ermöglicht die quasi direkte Beobachtung von 162 Mutationen. Mit einem Maximum-Likelihood-Ansatz werden anhand dieser Daten das SMM, das Lineare Modell (in dem die Mutationswahrscheinlichkeit linear mit der Allel-Länge des Vaters zunimmt) und ein neues Logistisches Modell in verschiedenen Versionen locus-spezifisch miteinander verglichen. Für fünf der sechs betrachteten Y-STRs zeigt sich, dass eine bestimmte Version unseres Logistischen Modells am besten passt. Es wird diskutiert, inwieweit diese Ergebnisse auf autosomale Loci übertragbar sind. Ein Beispiel für die praktische Anwendung von STR-Evolutionsmodellen ist das Schätzen der Random Match Probability (RMP) für die Quantifizierung der Evidenz einer Profilübereinstimmung im Rahmen forensischer DNA-Analysen. Dieses ist bei zuvor unbekannten Y-STR-Profilen (Singleton-Haplotypen) besonders problematisch. Für diesen Fall werden verschiedene RMP-Schätzer beschrieben und simulationsbasiert miteinander verglichen. Insbesondere betrachten wir eine koaleszenzbasierte Methode, die ein STR-Mutationsmodell voraussetzt. Dieser Schätzer ist zwar sehr rechenaufwändig, erweist sich den anderen Methoden ansonsten aber als überlegen. Abschließend wird diskutiert, ob STRs eine evolutionäre Funktion besitzen, bzw. wie groß der Anteil funktioneller Sequenzen am menschlichen Genom ist. Dies ist deshalb bedeutsam, weil z.B. in Deutschland nur neutrale Marker für Identifikationszwecke verwendet werden dürfen.

Short tandem repeats (STRs) are stretches of DNA that consist of a tandemly repeated short nucleotide sequence. About 3% of the human genome are STRs, and mutations at some of these loci are responsible for certain diseases. Due to their exceptionally high mutation rates, STRs, in particular those on the Y chromosome (Y-STRs), are often used as genetic markers, e.g. in forensics and for paternity tests. Many of these applications require models of STR evolution. Such models are obtained by combining a genealogical model with a mutation model. Concerning STR mutation, slipped-strand mispairing during DNA replication is the most important mechanism. This results in STR mutations usually comprising the gain or loss of one repeat unit. The Stepwise Mutation Model (SMM), which augments the genealogical Wright-Fisher model accordingly, is thus the simplest STR mutation model. Applying Markov chain theory, we characterize the globally wandering but locally coherent behaviour of the allele frequency distribution in a population that is expected under the SMM. To this end, the appropriate allele process X is considered and shown to be a null recurrent Markov chain (global behaviour). On the other hand, a modified version V of this process, obtained by subtracting the allele of a specific individual (or the mean of all alleles) in the current generation from each allele, is positive recurrent (local behaviour). The Markov chain V converges exponentially fast towards a unique unimodal stationary distribution eta. It is shown how eta can be approximated numerically. Beyond the SMM, a multitude of STR mutation models exist. Many of these take into account the fact that the STR mutation rate depends on the given allele length. But it is also known that locus-specific factors play a role, too. To accomodate this, we accumulated data on six Y-STR loci in 15,285 father-son pairs from the forensics literature. These data allow the virtually direct observation of 162 mutations, and they are used for a locus-specific comparison of some STR mutation models via a maximum-likelihood approach. Considered are the SMM, the Linear Model (in which the mutation rate increases linearly with the father's allele length) and a novel Logistic Model in various versions. For five of the six Y-STRs, a certain version of our Logistic Model fits best. It is discussed in how far these results are generalizable to autosomal loci. One example for the practical use of STR evolution models is the estimation of the random match probability (RMP) to quantify the evidence of a profile match in forensic DNA typing. This estimation is especially problematic if the profile in question is a Y-STR haplotype that has not been observed previously (a singleton haplotype). Regarding this case, we describe several RMP estimators and conduct simulations to compare them. In particular, we consider a coalescent-based method that requires an STR mutation model. Although this estimator is computationally demanding, it performs best otherwise. Finally, the question whether STRs possess an evolutionary function is discussed. This question hinges on the proportion of functional sequences in the human genome. The importance of these considerations is underlined by the fact that in many countries, e.g. Germany, the law allows only neutral markers to be used for identification purposes.

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Jochens, Arne: Zur Evolution von Short Tandem Repeats.

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