Identifizierung genetischer Suszeptibilitätsloci für granulomatöse Lungenkrankheiten

Schmid, Benjamin

Es ist bekannt, dass die granulomatösen Lungenkrankheiten Tuberkulose und Sarkoidose neben anderen Auslösern auch genetische Ursachen haben. Die genetische Ätiologie dieser beiden Lungenkrankheiten ist bislang jedoch nicht vollständig geklärt. Mit zwei unabhängige Studien die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführt wurden, sollten weitere prädisponierende genetische Faktoren entzündlicher granulomatöser Lungenkrankheiten identifiziert werden: Identifizierung von Risikoloci der Sarkoidose und ihrer Subphänotypen In einer genomweiten Assoziationsstudie wurden 1.294.967 SNPs in 564 Sarkoidosepatienten und 1.575 gesunden Kontrollpersonen mit Hilfe der Methode der Imputation genotypisiert. Zusätzlich wurde getestet, ob SNPs subphänotypspezifische Assoziationen zeigen. Von den 30 SNPs mit der höchsten Signifikanz, die in einer größeren unabhängigen Stichprobe genotypisiert wurden, konnte die Assoziation eines SNPs (rs479777) mit Sarkoidose in einer genreichen Region auf Chromosom 11q13.1 validiert und in weiteren unabhängigen europäischen Stichproben repliziert werden. Die durchgeführte Feinkartierung der Region führte zur Identifikation eines weiteren noch stärker assoziierten SNPs (rs671976). In silico-Analysen der SNPs mit der höchsten Signifikanz der Region identifizierten die Gene CCDC88B, KCNK4 und PRDX5 als mögliche Risikofaktoren der Sarkoidose. Expressionsanalysen zeigten eine erhöhte CCDC88B-Expression für homozygote Träger des rs671976-Risikoallels. Mit Hilfe einer imputieren genomweiten Sarkoidose-Assoziationsstudie konnte ein neuer Sarkoidose-Suszeptibilitätslocus auf Chromosom 11q13.1 identifiziert werden. Erste Analysen deuten auf das Gen CCDC88B als Sarkoidose-Risikofaktor hin, doch weitere funktionelle Studien der Gene in diesem Locus müssen deren genaue Rolle bei der Pathogenese klären. Identifizierung gemeinsamer genetischer Faktoren der Krankheiten Tuberkulose und Sarkoidose Durch die Kombination einer imputierten genomweiten Tuberkulose- und Sarkoidose-Assoziationsstudie konnten 949.988 SNPs in 564 Sarkoidosepatienten, 1.288 Tuberkulosepatienten und 3.365 gesunden Kontrollpersonen analysiert werden. Mit vier Analysemethoden wurden insgesamt 52 SNPs identifiziert, die am stärksten mit den beiden Krankheiten assoziiert sind. In größeren unabhängigen Stichproben wurden diese SNPs erneut genotypisiert und die vier SNPs mit der höchsten Signifikanz als Kandidaten für die zweite Replikationsphase in weiteren unabhängigen Stichproben ausgewählt. Des Weiteren konnte in den Tuberkulose-Daten in dem MYO1D-Gen ein SNP als Kandidat für eine tuberkulosespezifische Assoziation identifiziert werden. Auf Grund zu geringer statistischer Teststärken konnten die erste und die zweite Replikationsphase teilweise keine der Assoziationen bestätigen oder widerlegen. Mittels in silico-Analysen konnten zwei Kandidaten-SNPs in den Bereichen der Gene IL6 und IFNG als mögliche Suszeptibilitätsloci für Tuberkulose und Sarkoidose identifiziert werden. Zusätzlich wurde eine potentielle Assoziation mit Sarkoidose im Chromosom 10q22.3 und eine mögliche Assoziation mit Tuberkulose im MYO1D-Gen identifiziert. Weitere Studien in zusätzlichen Stichproben müssen klären, ob die hier beobachteten vielversprechenden Assoziationen Risikoloci für Tuberkulose und Sarkoidose darstellen.

Amongst other causes it is known that genetic factors contribute to the development of the granulomatous lung diseases tuberculosis and sarcoidosis. So far the genetic etiology of these two lung diseases has not been fully elucidated. In order to identify novel susceptibility loci for diseases with granulomatous inflammation, two independent studies were carried out in context of this thesis: Identification of risk loci for sarcoidosis and its subphenotypes After carrying out imputation in a genome-wide association study, 1,294,967 SNPs were successfully genotyped in 564 sarcoidosis cases and 1,575 controls. Additionally, all SNPs were screened for subphenotype specific associations. Validation of the top 30 significant SNPs in a large independent panel confirmed association of one SNP (rs479777) with sarcoidosis. This association was successfully replicated in independent European panels further confirming its status. The SNP is located in a gene dense region on chromosome 11q13.1 and fine mapping of the region revealed the strongest association at rs671976. In silico analyses of the most significant associated SNPs identified the genes CCDC88B, KCNK4, and PRDX5 as potential risk factors for sarcoidosis. Performed expression analyses showed elevated CCDC88B expression in patients homozygous for the rs671976 risk allele. Imputation of a genome-wide sarcoidosis association study identified 11q13.1 as a novel risk locus for sarcoidosis. Initial studies link CCDC88B to be the underlying risk factor, but further functional studies of the individual genes at this locus are required to clarify their role in the pathogenesis of sarcoidosis. Identification of shared genetic factors for tuberculosis and sarcoidosis By combining an imputed tuberculosis GWAS dataset and an imputed sarcoidosis GWAS dataset, 949,988 SNPs, genotyped in 564 sarcoidosis patients, 1,288 tuberculosis patients, and 3,365 controls, were available for analysis. Four different methods identified a total of 52 top significant SNPs. These SNPs were genotyped in additional large independent panels, identifying four most significant associated SNPs as candidates for a second replication phase in further independent panels. Additionally, in the tuberculosis data a SNP in the MYO1D gene was identified as a candidate for a tuberculosis specific association. Due to insufficient statistical power of the second and in part of the first replication phase the observed associations could not be refuted. In silico analyses identified two candidate SNPs in the areas of the genes IL6 and IFNG as possible susceptibility loci for tuberculosis and sarcoidosis. Additionally, a potential genetic association between sarcoidosis and 10q22.3 and a possible association of MYO1D with tuberculosis were identified. It is necessary to perform further studies in additional panels to confirm whether the identified associations are true risk loci for tuberculosis and sarcoidosis.

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Schmid, Benjamin: Identifizierung genetischer Suszeptibilitätsloci für granulomatöse Lungenkrankheiten. 2014.

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