Oberflächenmodifizierung von Wirkstoffen zur Inhalation

Stank, Katharina

In der vorliegenden Arbeit wird die Anwendung des „dry particle coating“ für die Oberflächenmodifizierung von mikronisiertem Salbutamolsulfat zur Inhalation beschrieben. Bei diesem Verfahren wird der Wirkstoff durch einen mechanischen Energieeintrag mit einem Hilfsstoff verbunden, um dadurch Veränderungen der Oberflächeneigenschaften zu erzielen. Der Einfluss der Oberflächenmodifizierung wurde sowohl für trägerfreie Pulverformulierungen als auch für suspensionsbasierte Dosieraerosole untersucht. Dazu wurden Co-Vermahlungen mit unterschiedlichen Konzentrationen an Glycerolmonostearat bzw. Magnesiumstearat in einer Luftstrahlmühle durchgeführt. Als Vergleich wurden physikalische Mischungen mittels Turbulamischer hergestellt. Die Proben wurden physiko-chemisch charakterisiert und das aerodynamische Verhalten der Pulver untersucht. Für die mit Glycerolmonostearat modifizierten Proben konnte kein verbessertes Dispergiervermögen festgestellt werden. Dahingegen konnte gezeigt werden, dass es durch die Co-Vermahlung mit Magnesiumstearat möglich ist, die Kohäsivität des Wirkstoffes zu reduzieren und dadurch das Dispergiervermögen zu verbessern. Die lungengängige Fraktion konnte infolgedessen, im Vergleich zum reinen Wirkstoff, mehr als verdoppelt werden. Untersuchungen zum Einfluss des Mischprozesses auf die Oberflächenmodifizierung mit Magnesiumstearat zeigten eine Verringerung der Feinpartikelfraktion bei längerer Mischdauer. Im Rahmen der physiko-chemischen Charakterisierung konnte für die co-vermahlenen Proben mit Magnesiumstearat eine diskontinuierliche Belegung der Wirkstoffoberfläche bzw. ein Nanocoating nachgewiesen werden. Außerdem wurde in dieser Arbeit die Verwendung von Nanopartikeln als sterische Abstandshalter zwischen den Wirkstoffpartikeln untersucht. Dazu wurde hydrophobes, hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil R 972) in unterschiedlichen Konzentrationen verwendet. Erneut erfolgte der Vergleich zwischen physikalischen Mischungen und den co-vermahlenen Proben. Es konnte für beide Herstellungsarten eine Verbesserung der aerodynamischen Eigenschaften, in Abhängigkeit von der verwendeten Aerosilkonzentration, gezeigt werden. Bereits bei einer Co-Vermahlung mit 2% (m/m) Aerosil R 972 übersteigen die Werte für die Feinpartikelfraktion mit 63% die der Turbulamischungen deutlich. Des Weiteren wurde ein Mechanofusionsgerät für die Oberflächen-modifizierung von Salbutamolsulfat mit Magnesiumstearat untersucht. Die Auswertung des statistischen Versuchsplans konnte einen signifikanten Einfluss der Umdrehungsgeschwindigkeit auf die Feinpartikelfraktion zeigen, sowie eine Wechselwirkung zwischen der Magnesiumstearatkonzentration und der Prozesszeit. Allerdings zeigte auch das reine Salbutamolsulfat nach der Prozessierung eine verbesserte Dispergierbarkeit. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die co-vermahlenen Proben für die Herstellung suspensionsbasierter Dosieraerosole mit HFA 134a verwendet. Ziel war es hierbei, die veränderten Oberflächen-eigenschaften zu nutzen, um eine Stabilisierung der Suspension zu erhalten. Es konnte gezeigt werden, dass die mit Glycerolmonostearat modifizierten Proben zu einer Verringerung der Sedimentations-geschwindigkeit führen und das Phänomen der Flockung aufweisen. Allerdings wirkt sich dies nicht positiv auf die Gleichförmigkeit der abgegebenen Dosis und die aerodynamischen Eigenschaften aus. Die Proben mit Magnesiumstearat zeigen hingegen eine geringe Erhöhung der Feinpartikelfraktion gegenüber dem reinen Wirkstoff und keine Unterschiede in der sich ausbildenden Sedimenthöhe. Der Anstieg der Feinpartikelfraktion wird auf veränderte Wechselwirkungen zwischen dem Treibmittel und den Partikeloberflächen durch die Prozessierung zurückgeführt. In dieser Arbeit konnte die Anwendung des „dry particle coating“ für pulmonale Darreichungsformen gezeigt werden. Da dieses Verfahren zahlreiche Vorteile gegenüber den bisherigen Methoden zur Oberflächenmodifizierung bietet, stellt es eine interessante und vielversprechende Alternative dar.

A dry particle coating process for the surface modification of micronised salbutamol sulphate for inhalation was analysed. During this process high mechanical energy is applied to fuse drug and excipient together to achieve an alteration of surface properties. The influence of surface modification was investigated for carrier free powder formulations as well as for suspension-based pressurised metered dose inhalers. Therefore, co-milling with different concentrations of glycerol monstearate and magnesium stearate in an air jet mill was conducted. For comparison, physical mixtures were prepared with a Turbula blender. All samples were physico-chemically characterised and also the aerodynamic behaviour of the powder was analysed. The samples modified with glycerol monostearate did not show any improvement in powder de-agglomeration. However, co-milling with magnesium stearate reduces the cohesiveness of the drug and leads to an improvement in powder dispersibility. Consequently, the respirable fraction was more than doubled in comparison to pure drug substance. The influence of the mixing process on surface modification with magnesium stearate showed a reduction in fine partice fraction with longer mixing time. The physico-chemical characterisation of the samples co-milled with magnesium stearate showed a discontinuous surface coverage of the drug or a nanocoating. Furthermore, the application of nanoparticles as steric spacer between drug particles was investigated. For this, hydrophobic silicon dioxide (Aerosil R 972) was used in different concentrations. The co-milled samples were again compared with physical mixtures. An improvement of the aerodynamic behaviour for both processes depending on the Aerosil concentration could be shown. A concentration of only 2% (w/w) Aerosil R 972 for co-milling leads to a fine particle fraction of 63%. This exceeds by far the fine particle fraction measured for the blended samples. In addition, a mechanofusion system was used for surface modification with magnesium stearate. The analysis of a design of experiments’ study showed a significant influence of the rotational speed on the fine particle fraction as well as an interaction between magnesium stearate concentration and process time. However, also the pure drug substance showed an improved de-agglomeration after processing. In the second part of this study, the surface modified particles were used to prepare suspension-based pressurised metered dose inhaler in HFA 134a. The aim was to use the modified surface properties to stabilise the disperse system. It could be shown that the salbutamol sulphate particles modified with glycerol monostearate result in a reduction of sedimentation velocity and show flocculation. However, this has no positive influence on uniformity of delivered dose and the aerodynamic behaviour. The samples modified with magnesium stearate show a slight increase in fine particle fraction in comparison to pure drug substance and no differences in formed sediment height. The increase in fine particle fraction is assumed to be caused by different interactions between propellant and the particle surface after processing. In this study the application of dry particle coating for pulmonary dosage forms was shown. This process has several advantages compared to previous methods for surface modification and is, therefore, an interesting and promising alternative approach.

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Stank, Katharina: Oberflächenmodifizierung von Wirkstoffen zur Inhalation.

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