Funktionelle Charakterisierung der langen nichtkodierenden RNA ANRIL in der Ätiologie der Parodontitis und Atherosklerose

Bochenek, Gregor

Die lange nicht kodierende RNA ANRIL ist die am besten replizierte Risikoregion der Atherosklerose und Parodontitis. Darüber hinaus weist dieser Genort unabhängige Assoziationen sowohl zu weiteren immunvermittelten und metabolischen Krankheiten, als auch zu verschiedenen Krebsformen auf. ANRIL zeigt einen cis-regulatorischen Einfluss auf die Tumorsuppressorgene “Cyclin abhängige Kinase“ 2A (CDKN2A) und 2B (CDKN2B). Wie genau verschiedene Varianten dieser gewebsspezifisch, alternativ gespleißten lncRNA zu unterschiedlichen Krankheitsausprägungen führen war jedoch bisher kaum verstanden. Verschiedene Studien konnten eine verminderte Konzentration der kurzen ANRIL Transkripte in homozygoten Trägern des mit Atherosklerose und Parodontitis assoziierten RisikoHaplotyps nachweisen. Um die Funktion dieser Transkripte in der Manifestation beider Krankheiten zu untersuchen wurde ein induzierbares, stabiles shRNA Zellsystem verwendet. Durch die genomweite Expressionsprofilierung konnte eine zeitabhängige, mit der verminderten ANRIL Expression korrelierende Transkriptionsänderung von ADIPOR1, VAMP3 und C11ORF10 nachgewiesen werden. Die Untersuchung der identifizierten Gene auf das Vorhandensein von krankheitsassoziierten Varianten zeigte eine Assoziation mit einem erhöhten Risiko für Atherosklerose [rs10864294 P = 0.015, Odds Ratio (OR) = 1.30, 95% Konfidenzintervall (CI) = 1.1-1.6, 1471 Fälle, 2737 Kontrollen] und aggressive Parodontitis (AgP; P = 0.008, OR = 1.31, 95% CI = 1.1-1.6, 864 Fälle, 3664 Kontrollen) in dem stromaufwärts von VAMP3 gelegenen CAMTA1 Gen. Diese Assoziation konnte durch den mit rs10864294 im gleichen Haplotyp liegenden rs2301462 in einer Metaanalyse, bestehend aus 14 genomweiten Assoziationsstudien der Atherosklerose (CARDIoGRAM), in silico repliziert werden (P = 0.001). Zusätzlich zeigte ein Haplotyp-Block über C11ORF10 und den FADS Gen-Cluster, welcher genomweit mit verschiedenen metabolischen- und Entzündungskrankheiten assoziiert ist, eine Assoziation mit aggressiver Parodontitis (p-allelisch = 0.016, Odds Ratio [OR] = 0.84, 95% C.I. = 0.72-0.98), jedoch nicht mit Atherosklerose. Die Ergebnisse der Arbeit lassen eine Rolle spezifischer ANRIL Varianten bei der Regulation von Schlüsselgenen des Glukose- und Fettsäure-Metabolismus vermuten.

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Bochenek, Gregor: Funktionelle Charakterisierung der langen nichtkodierenden RNA ANRIL in der Ätiologie der Parodontitis und Atherosklerose. 2014.

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