Advanced Powder Characterization Techniques for Inhalation Powder Mixtures

Cordts, Eike

The local delivery of drugs to the lungs has proved to be a suitable option for the treatment of respiratory diseases manifesting with airway obstruction and is used by most patients on a routine basis. Further, the lungs have been recognized as a potential target for systemic drug uptake; hence, the market for inhalation products is likely to grow substantially in the next years. Besides pressurized metered dose inhalers, soft mist inhalers, and active nebulizers, dry powder inhalers are believed to be beneficial in terms of drug stability and administration efficiency. In order for the drug to reach the lower regions of the lungs, particles need to exhibit an aerodynamic size below 5 μm. While the drug can be processed by various techniques to achieve sizes in the desired range, micronized powders are strongly cohesive, therefore tend to aggregate, and show poor flowability. Thus, the cohesive material is commonly formulated with a lactose carrier material of larger size to form adhesive mixtures. Upon inhalation, the adhered particles are meant to detach from the carrier surface and subsequently follow the inspiratory air flow as individual entities. Despite intensive research over the past 15 years there is still only little mechanistic understanding about particle interactions and their magnitude of force in adhesive powder mixtures. The complex relationships between factors affecting the powder dispersion properties are manifold and variations in the individual study designs complicate their coherent use in order to obtain a systematic understanding. Therefore, this thesis focuses on advanced powder characterization techniques to gain an improved mechanistic understanding about particle interaction in adhesive powder mixtures. In the first part of this thesis, drug detachment experiments with a classifier based test inhaler developed at the Department of Pharmaceutical Technology and Biopharmacy, University of Groningen, The Netherlands, were performed highlighting the importance of mixing process control on the aerosolization performance. By combining different results from drug detachment and cascade impaction analysis, it could further be hypothesized about particle interactions and their impact on the subsequent in-vitro inhalation performance. It was shown that the execution of different mixing intensities on the blends lead to changes in the potential lung fractions when the powder is inhaled. More importantly, the observed trend was flow-rate dependent, revealing a decreased drug detachment with increasing mixing intensities at high flow rates, whereas at low flow-rates the trend shifted towards an increased detached fraction. These results indicate the importance of taking the inhalation device design into consideration when evaluating dispersion measurements since the formulation is likely to be exposed to different magnitudes of stress. Secondly, adhesive powder mixtures were analyzed by means of powder rheology. After first general feasibility studies it was evaluated whether results obtained by this fairly novel approach could be used to correlate differences in bulk behavior to the aerosolization performance of the inhalation blends. It could be demonstrated that the addition of ternary lactose fines to the mixtures led to an increase in obtained fine particle fraction; however, after reaching a maximum value successive addition of fines resulted in a clear decrease again. While permeability and flowability testing methodologies with a powder rheometer were suitable to expose the differences in according powder behavior aspects, no direct correlation between these parameters and the aerosolization performance could be found. However, the rheometer’s ability to measure changes in flow energy upon successive air entrainment revealed an interesting relationship, i.e.correlation, between flow energy at 6 mm/s air throughput and obtained fine particle fraction with a model inhalation device. All the obtained data was then, again, used to hypothesize about mechanisms responsible for the observed dispersion behavior. It could be concluded that drug fines are shifted towards lower energy binding sites on the carrier surface upon ternary fines addition. Yet, larger amounts of lactose fines lead to the formation of fines aggregates, which are more dispersion insensitive and, hence, result in a decrease fine particle fraction. The final section of this thesis deals with the impact of mixing conditions on the dissolution behavior of adhesive blends. As demonstrated in the first part, changes to the mixing protocol and type of mixer used had a significant influence on the formulations’ fine particle fraction. Since many of the drugs used for respiratory treatments (for example, corticosteroids) exhibit poor water solubility, an adapted dissolution test set-up was used to demonstrate the possible impact of variations of the mixing conditions on the dissolution behavior. The tests only revealed changes in dissolution rate for the nonaerosolized blends; however, together with results obtained with powder rheology analysis, mechanistic understanding about underlying processes could be achieved and serve as a basis for further investigations. In summary, the employed techniques in this thesis proved to be a valuable addition to the routinely used impaction test analysis in order to achieve a thorough understanding about particle interactions within adhesive powder mixtures. The methodologies may be used to characterize, understand and advance the inhalation performance of future dry powder inhaler products.

Die lokale Applikation von Arzneistoffen in der Lunge ist heutzutage ein fester Bestandteil der Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankungen, und verschiedene Inhalatoren werden von vielen Patienten als Routinemedikation eingesetzt. Neben druckgasbetriebenen Dosieraerosolen, Soft Mist Inhalern und aktiven Verneblern bieten besonders Trockenpulverinhalatoren einen Vorteil in Bezug auf Arzneistoffstabilität und erfolgreich applizierter Dosis. Damit Arzneistoffpartikel überhaupt bis in die unteren Lungengänge vordringen können, müssen sie einen aerodynamischen Durchmesser kleiner 5 μm aufweisen. Diese Größe lässt sich durch verschiedene Verfahren realisieren, allerdings bedingt die Partikelzerkleinerung einen signifikanten Anstieg der Kohäsionskräfte; entsprechende Pulver neigen zur Agglomeratbildung und zeigen eine schlechte Fließfähigkeit. Aus diesem Grund werden die kohäsiven Arzneistoffpartikel üblicherweise zusammen mit groben Laktose-Trägerpartikeln zu adhäsiven Pulvermischungen formuliert. Während der Inhalation durch einen Trockenpulverinhalator wird ein Teil des adhärierten Wirkstoffes von der Trägeroberfläche abgelöst und kann dem Luftstrom in die Lunge folgen. Trotz jahrelanger Forschung herrscht immer noch ein lückenhaftes mechanistisches Verständnis über die Partikelinteraktionen und das Ausmaß verschiedener auftretender Kräfte in solchen adhäsiven Mischungen. Das komplexe Zusammenspiel von Faktoren, die einen Einfluss auf das Dispersionsverhalten zeigen, ist sehr vielfältig. Unterschiedliche Versuchsaufbauten und –bedingungen in den bisher beschriebenen wissenschaftlichen Arbeiten erschweren und behindern eine zusammenhängende Auswertung mit dem Ziel eines systematischen Verständnisses. Aus diesem Grund widmet sich diese Arbeit fortgeschrittenen Pulvercharakterisierungsmethoden, die zu einem verbesserten mechanistischen Verständnis von Partikelinteraktionen in adhäsiven Pulvermischungen führen sollen. Im ersten Teil der Arbeit werden Versuche mit einem Testinhalator beschrieben, der am Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Universität Groningen, Niederlande, entwickelt wurde. Der Testinhalator ist in der Lage, Pulverpartikel im Luftstrom nach ihrer Größe zu klassieren und erlaubt im Anschluss an die Messung die Analyse der auf dem Träger verbliebenen Arzneistoffmenge. Es wurden Pulver vermessen, die mit verschieden großer Mischintensität hergestellt wurden, um den Einfluss unterschiedlicher Prozessbedingungen bei der Herstellung adhäsiver Pulvermischungen hervorzuheben. Im Zusammenspiel mit Erkenntnissen aus weiteren Impaktionsanalysen konnten Theorien zu mechanistischen Zusammenhängen aufgezeigt und etabliert werden, in denen das entsprechende in-vitro Dispersionsverhalten widergespiegelt werden konnte. Steigende Mischintensitäten bei den Modellformulierungen hatten einen signifikanten Einfluss auf die erhaltene Feinpartikelfraktion. Besonders hervorzuheben ist dabei, dass der beobachtete Trend flussratenabhängig auftrat. So bewirkten intensivere Mischprozessbedingungen eine Abnahme des abgelösten Arzneistoffanteils vom Träger bei hohen Flussraten; dieser Trend kehrte sich jedoch um und führte zu einer Zunahme der abgelösten Fraktion bei niedriger Flussrate. Die erhaltenen Ergebnisse verdeutlichen, dass neben den vielen Formulierungsaspekten auch das Inhalationsgerät mit in die umfassende Beurteilung des Dispersionsverhaltens einbezogen werden muss. Je nach Gerätetyp wirken unterschiedlich starke Kräfte auf die Formulierung und können abweichende Ergebnisse zur Folge haben. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der pulverrheologischen Beurteilung von adhäsiven Mischungen. Nach anfänglicher, genereller Überprüfung der Eignung dieser Methode wurde im Weiteren untersucht, inwiefern sich Ergebnisse, die mit diesem vergleichbar neuen Charakterisierungsansatz generiert wurden, zu Aerosolisierungseffizienz korrelieren lassen. Es konnte gezeigt werden, dass der Zusatz eines ternären Laktosefeinanteils zu einem signifikanten Anstieg der Feinpartikelfraktion führte. Allerdings bewirkte ein weiteres, sukzessives Zuführen nach dem Erreichen eines primären Maximums zu einer deutlichen Verschlechterung der FPF. Mit Hilfe von Permeabilitäts- und dynamischen Fließfähigkeitsmessungen mit einem Pulverrheometer konnten deutliche Unterschiede im entsprechenden Pulververhalten aufgezeigt werden, jedoch keine direkte Korrelation zur Aerosolisierungseffizienz. Dies konnte schließlich durch Fließfähigkeitsmessungen realisiert werden, die das Verhalten des Pulvers während der Durchströmung mit verschiedenen Luftmengen erfassen. So zeigte sich ein interessanter Zusammenhang zwischen Fließfähigkeit bei 6 mm/s Luftdurchsatz und der Feinpartikelfraktion, die mit einem Testinhalator erhalten wurde. Die Ergebnisse der verschiedenen Testverfahren wurden weiterhin verwendet, um eine Theorie über die für das entsprechende Dispersionsverhalten relevanten Mechanismen der Partikelinteraktionen zu erstellen. Es konnte geschlussfolgert werden, dass die Zugabe eines ternären Laktosefeinanteils zu einer Verdrängung von Arzneistoffpartikeln von Stellen mit erhöhten Adhäsionskräften auf der Trägeroberfläche führt und somit anfänglich in einer erhöhten Arzneistoffablösung resultiert. Bei weiterer Zugabe jedoch bildet sich eine zweite, separate Phase aus Feinanteil-Agglomeraten mit erhöhter mechanischer Stabilität, die somit eine verminderte Dispersion zeigen und für den Abfall in FPF verantwortlich sind. Im finalen Teil der Arbeit wurde der Fokus auf den Einfluss von Unterschieden im Mischprozess auf das Dissolutionsverhalten der Partikel gelegt. Wie bereits im ersten Abschnitt der Arbeit aufgezeigt, ist ein Zusammenhang zwischen Mischintensität und Feinpartikelfraktion vorhanden. Da viele zur Inhalation eingesetzte Arzneistoffe (z.B. Corticosteroide) eine schlechte Wasserlöslichkeit zeigen, sind auch Auswirkungen auf das Dissolutionsverhalten des dispergierten Wirkstoffanteils zu vermuten. Dieses wurde mit Hilfe einer Franz-Zell-Apparatur untersucht und zusammen mit Ergebnissen aus pulverrheologischen Betrachtungen und Impaktionsanalysen beurteilt. Zwar ließen sich mit dem verwendeten Testaufbau nur Unterschiede in der Freisetzungsgeschwindigkeit der undispergierten Mischungen feststellen; mit Hilfe weiterer Ergebnissen aus der Impaktionsanalyse und den pulverrheologischen Betrachtungen ließen sich jedoch weitere, durch den Mischprozess bedingte Unterschiede zwischen den Formulierungen herausstellen. Diese beinhalten eine Bildung von Arzneistoff/Laktose-Feinpartikelagglomeraten, die jedoch während der Aerosolisierung für die Bestimmung des Dissolutionsverhaltens dispergiert wurden und somit nicht zu Unterschieden in den anschließenden Messungen führten. Zusammenfassend lässt sich schlussfolgern, dass mit Hilfe der verwendeten Pulvercharakterisierungsmethoden und der routinemäßig eingesetzten Impaktionsanalyse ein erweitertes mechanistisches Verständnis für Partikelinteraktionen innerhalb einer adhäsiven Pulvermischung erhalten werden konnte. Der Einsatz der aufgeführten Methoden könnte demnach einen Mehrwert für die zukünftige Entwicklung neuer und effizienter Trockenpulverinhalatoren darstellen.

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Cordts, Eike: Advanced Powder Characterization Techniques for Inhalation Powder Mixtures. 2014.

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