Zur Entwicklung neuer aza-analoger Benzo[c]phenanthridine mit antitumoraler Wirkung

Meier, Christopher

Maligne Tumorerkrankungen zählen weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Dabei sind neben einer mangelhaften Umsetzung von Präventionsmaßnahmen vor allem unzu-reichende Therapieoptionen dafür verantwortlich, dass ein dramatischer Anstieg an Krebsneuerkrankungen und damit verbundenen Todesfällen zu verzeichnen ist. Für natürliche Benzo[c]phenanthridin-Alkaloide wie Fagaronin und Nitidin konnten in der Vergangenheit vielversprechende antitumorale und Topoisomerase-inhibierende Eigen-schaften in vitro und in vivo gefunden werden, ungünstige physikochemische Eigenschaften verhinderten allerdings den Einsatz dieser Stoffe als Zytostatika am Menschen. Dennoch wird derzeit gezielt an verschiedenartig modifizierten Verbindungen geforscht, die sich von den natürlichen Leitstrukturen ableiten. Aus diesem Kontext heraus wurden in dieser Arbeit zwei auf dem Benzo[c]phenanthridin-Gerüst basierende Heterozyklensysteme intensiv untersucht. Mit Hilfe der effizienten Eintopf-Synthese nach CLEMENT und WEIDE, ursprünglich eingesetzt um den Benzo[c]phenanthridin-Tetrazyklus darzustellen, konnte eine Vielzahl unterschiedlich substituierter aza-analoger Heterozyklen synthetisiert und physikochemisch charaktierisiert werden. Auch die beiden gänzlich unsubstituierten zuvor nicht literatur-bekannten Grundkörper dieser Stoffklassen konnten im Rahmen dieser Arbeit dargestellt werden. Über ein primäres Zytotoxizitätsscreening am National Cancer Institute (NCI, Maryland, USA) konnten Leitstrukturen identifiziert werden, die im Anschluss weiter strukturoptimiert wurden. Entsprechende chemische Modifikationen führten in diesem Zusammenhang zu einer signifikanten Erhöhung der Wasserlöslichkeit einiger Verbindungen in pharmazeutisch relevante Bereiche. In einem zweiten Zytotoxizitätsscreening der struktur-optimierten Derivate konnte eine hochpotente Verbindung mit zytotoxischen Eigenschaften im unteren nanomolaren Bereich gefunden werden, welche in darauffolgenden Kooperationsarbeiten als starkes Topoisomerase I- und II-Gift identifiziert wurde. Durch sowohl eine stärkere Zytotoxizität, als auch potentere Gitwirkung auf Topoisomerase-Enzyme als die der zugelassenen Topoisomerase-Hemmstoffe Etoposid und Derivate des Camptothecins ist der gefundene Stoff daher im Zusammenspiel mit der guten Wasserlöslichkeit, die auch eine orale Gabe erlauben würde, prädestiniert für die Erprobung in in vivo-Xenograft-Wirksamkeitsstudien und einer anschließenden eventuellen Weiter-entwicklung zur Anwendung als Arzneistoff.

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Meier, Christopher: Zur Entwicklung neuer aza-analoger Benzo[c]phenanthridine mit antitumoraler Wirkung. 2014.

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