Die Expression der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren-γ, des Tumornekrosefaktors-α und der Cyclooxygenase-2 im ischämischen Gehirngewebe nach fokalem Schlaganfall bei der Ratte unter Vorbehandlung mit Pioglitazon

Patzer, Andreas

Inflammatorische Prozesse und eine erhöhte Expression von Cyclooxygenase-2 (COX-2) sowie Tumornekrosefaktor- (TNF-) im neuronalen Gewebe infolge einer zerebralen Ischämie verstärken den ischämischen Gewebeschaden und führen zu einem gesteigerten neuronalen Zelltod. In dieser Arbeit untersuchten wird die Rolle des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors-γ (PPAR-γ) bei der COX-2 Expression im ischämischen frontoparietalen Kortex der Ratte nach einer fokalen zerebralen Ischämie mittels Western-Blot-Analyse, immunhistochemischer Untersuchungen, und Immunfluoreszenzfärbungen. Die fokale zerebrale Ischämie erhöhte im ischämischen Randgebiet des frontoparietalen Kortex die Anzahl der Zellen, die sich positiv für den PPAR-γ, für die COX-2- und COX-1 anfärben und führte zu einer Überexpression von COX-2 und dem Zytokin TNF-. Die höchste Anzahl an PPAR-γ wurde 12 h nach der zerebralen Ischämie beobachtet. Der PPAR-γ konnte sowohl in Mikrogliazellen als auch in Neuronen nachgewiesen werden. Ein signifikanter Anstieg der COX-2 positiven Zellen wurde bereits nach 12 Stunden registriert und erreichte das Maximum 48 Stunden nach der Induktion einer Gehirnischämie. COX-2 wurde fast ausschließlich in Neuronen exprimiert. Die intrazerebroventrikuläre Behandlung mit Pioglitazon, einem PPAR-γ Agonisten über einen Zeitraum von 5 Tagen vor und 2 Tagen nach einem Schlaganfall führte zu einer verminderten Expression von COX-2 und TNF-α im ischämischen kortikalen Gewebe und im ipsilateralen Hippocampus. Der Ischämie-induzierte Anstieg der COX-2 und COX-1 positiven Zellen wurde gehemmt. Pioglitazon reduzierte das Schlaganfallvolumen und das Hirnödem 24 h nach dem ischämischen Insult und verbesserte signifikant den neurologischen Status der Tiere. An primären Neuronen, die den PPAR-γ exprimieren, wurde die Rolle des Rezeptors bei der Regulation von COX-2 Expression unter oxidativem Stress untersucht. Eine Inkubation der primären Neurone mit Wasserstoffperoxid induzierte eine Überexpression von COX-2. Pioglitazon verminderte deutlich die Induktion von COX-2 in der Zellkultur. Dieser Effekt konnte durch den selektiven Antagonisten am PPAR-γ GW 9662 vollständig aufgehoben werden und ist deshalb über die Aktivierung von PPAR-γ vermittelt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Pioglitazon über die Aktivierung der neuronalen PPAR-γ Rezeptoren die Induktion vom TNF- und COX-2 im ischämischen neuronalen Gewebe effektiv hemmt und folglich die post-ischämische Inflammation unterdrückt und deuten auf den neuronalen PPAR-γ als zentralen Mechanismus bei den neuroprotektiven Wirkungen von Pioglitazon nach einem ischämischen Schlaganfall hin.

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Patzer, Andreas: Die Expression der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren-γ, des Tumornekrosefaktors-α und der Cyclooxygenase-2 im ischämischen Gehirngewebe nach fokalem Schlaganfall bei der Ratte unter Vorbehandlung mit Pioglitazon. 2014.

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