Untersuchungen zur Kristallisation im elektrischen Feld

Heckenmüller, Sven

Die vorliegende Arbeit adressiert zwei Hauptgesichtspunkte. Zum einen die Entwicklung von, für die Kristallisation im elektrischen Feld geeigneter, Versuchsaufbauten und in einem zweiten Schritt die Evaluation sowohl neuartiger als auch bekannter Versuchsansätze zur Kristallisation im elektrischen Feld am Beispiel von „small molecule“ Modellsubstanzen. Es wurden drei für die Kristallisation von Arzneistoffen geeignete Versuchsaufbauten entwickelt. Hierbei sind die kontinuierlichen Apparaturen für eine reproduzierbare Kristallisation und kontrollierte Feldbeeinflussung geeignet. Ebenso ist durch den kontinuierlichen Aufbau die industrielle Umsetzbarkeit, vor allem der „scale up“, möglich. Für eine industrielle Nutzung dieses Verfahrens ist dies entscheidend, da bisher in der Literatur beschriebene Versuchsdesigns sehr geringe Volumina beinhalteten und die Möglichkeiten zur Maßstabsvergrößerung nicht adressiert werden. Mit den kontinuierlichen Versuchsaufbauten wird zudem eine hohe Variabilität der Probenvolumina, der Probenanzahl und der Fällungsverhältnisse erreicht. Die Untersuchungen mit dem zum industriellen Maßstab entwickelbaren Versuchsdesign bestätigten die in der Literatur berichteten Einflüsse auf pharmazeutisch-technologisch relevante Parameter nur teilweise. Der innovative Ansatz die Kristallisation von kleinen Arzneistoffmolekülen („small molecules“) durch ein elektrisches Feld zu beeinflussen und dabei, nach dem „Green Chemistry“ – Ansatz, auf toxische und umweltschädliche Lösungsmittel, niedrige Temperaturen sowie weitere Zusätze zu verzichten, ist nur in Ansätzen erfolgreich. Es können nur geringe Beeinflussungen des Kristallisationsprozesses belegt werden. Die Verwendung einer kontinuierlichen Kristallisationsapparatur zeigt jedoch in einigen Fällen Vorteile gegenüber den durch konventionelle Apparaturen kristallisierten Vergleichsmaterialien. Bei der Untersuchung der Beeinflussung durch Wechselstrom und niedere Feldstärken zeigen Naproxen und Glycin sowohl frequenz- als auch spannungsabhängige Größenbeeinflussungen. Für die restlichen Modellsubstanzen (Flurbiprofen und Enalaprilmaleat) ist keine systematische oder reproduzierbare Einflussnahme nachweisbar. Eine Polymorphiebeeinflussung oder Habitusänderung ist für diesen Versuchsteil nicht messbar. Für die literaturnahen Experimente mit hohen (maximal 1 280 000 V/m) als auch niedrigen (maximal 8000 V/m) Gleichstromfeldern ist keine signifikante Größenbeeinflussung oder Habitusänderung zu belegen. Auch eine deutliche Polymorphiebeeinflussung zeigt sich nicht. Für Ranitidinhydrochlorid wird im DOE-Experiment, verglichen zu den Vorversuchen, eine polymorphreine Kristallisation und damit verbundene Habitusveränderung erhalten. Die ergänzend untersuchte Beeinflussung des Co-Kristallisationsprozesses nach dem Prinzip einer „reaction crystallization“ durch niedrige Gleichstromfelder ergibt keine Beeinflussung. Die Kombination von Ibuprofen und Lysin führt zu einem Co-Kristall, jedoch ohne nachweisbare Einflussnahme durch das Feld. Für den Ansatz Naproxen + Glycin ist keine Co-Kristallisation vorhanden. Die Untersuchungen zeigen Abhängigkeiten vom Fällungsverhältnis, wogegen keine Beeinflussung durch die Feldpolarisation nachzuweisen ist.

This work addresses two main objectives. One objective was to develop crystallization setups suitable for a reproducible crystallization under the influence of an electrical field. Secondly the influence of several, innovative and already known, experimental approaches for the crystallization in the electric field was evaluated. Experiments were carried out using small API molecules, instead of proteins (macromolecules), which are mainly used for literature-reported experiments. One exception is Glycine, which is used in this thesis as well as in literature. For this thesis three setups were developed, and a continuous apparatus was found to be suitable for a reproducible crystallization and controlled field exposure. The continuous setups enable scale up and development of an industrial application. In literature experimental setups, containing very small volumes, were tested. The scalability aspect was not addressed. Additionally the continuous approaches are flexible in volume, number of samples and solvent/anti-solvent ratio. The investigations applying the industrial applicable setup comprising short exposure times combined with a green chemistry approach do not exhibit a profound influence on pharmaceutical-technological relevant properties of small API molecules. However, the use of a continuous crystallization approach was found to result in advantageous product properties in some cases. The innovative approach of combining alternating current and low electrical fields results in a decreased particle size for Naproxene and Glycine. For other investigated molecules (Flurbiprofene and Enalaprilmaleate) no reproducible or systematic influence was found. No changes in polymorphism or crystal habit are measurable. The literature related experiments, direct current combined with high (maximum 1 280 000 V/m) and low (maximum 8000 V/m) field strength do not exhibit any changes in crystal habit or particle size. In comparison to preliminary results DOE-experiments for Ranitidine hydrochloride lead to a pure crystallization of one particular polymorph. For Ranitidine hydrochloride different polymorphs exhibit different crystal habits. The complementary examined influence of an electrical field on the co-crystallization process does not exhibit any changes caused by the field. The experiments within this thesis exhibit a dependency of the solvent/anti-solvent ratio. No influence is observed for the field polarization.

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Heckenmüller, Sven: Untersuchungen zur Kristallisation im elektrischen Feld.

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