Influence of quercetin on Ochratoxin A toxicokinetics and toxicity in F344 rats

Abbas, Zein

Subject of this work was to examine if dietary applicated quercetin influences OTA toxicokinetics and toxicity in growing male F344 rats. We stated the hypothesis, that co-administration of quercetin and OTA may increase delay of OTA excretion due to a competitive inhibition of both substances during elimination. In addition, we hypothesized, that the potent antioxidant quercetin diminishes OTA derived oxidative stress. Therefore, two experiments were conducted. In the first one, the two experimental groups (n = 9) received OTA added to the feed (10 mg/kg diet, daily intake of 0.6 mg/kg b.w.) of which one was supplemented with quercetin (100 mg/kg diet), additionally. OTA and the main metabolite OTα were measured in daily collected urine and feces, and in plasma, kidney, liver, brain and musculus quadriceps. Our results revealed, that 30 % of the totally consumed OTA was excreted with feces and urine mainly in the form of OTα. In the tissues, highest OTA-concentrations were found in plasma and in descending order in kidney/liver, muscle and brain. No significant differences were found between the animals who received OTA only, or OTA and quercetin. In the second experiment four groups (n = 12) received the basic diet (Control), supplemented with either 100 mg/kg quercetin (Quercetin) or 10 mg/kg OTA (OTA) or both. Feed consumption and body weight gain were measured. Animals receiving OTA suffered from reduced body weight gain due to reduced feed intake. Additional supplementation of quercetin did not improve this findings. Oxidative parameters were measured in plasma and in tissues. Our results on 8-iso-PGF2α, α-TOC and relative mRNA concentrations of HO-1 and SOD indicate that OTA induced oxidative stress in the kidney and quercetin was able to decrease relative HO-1 mRNA concentrations, but not any other parameter for oxidative stress we measured. In liver, no evidence for oxidative stress was obtained, but probably defence mechanism like Cu2+/Zn2+ SOD prevented the manifestation of OTA-induced oxidative stress. Our results on relative mRNA concentration analysis of the efflux transporter indicated an apical OTA transport mediated by intestinal BCRP and when OTA and quercetin were co-administered by MRP2. Also, renal P-gp was induced by OTA implicating P-gp mediated OTA secretion in the kidney. We concluded, that in respect of OTA toxicokinetics in vivo the competitive inhibition of intestinal resecretion and renal tubular secretion by quercetin and OTA, as shown in vitro, was overcome by the upregulation of intestinal and renal efflux transporters and that quercetin was able to diminish OTA-induced pro-oxidative effects on molecular level.

Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob im Futter verabreichtes Quercetin die Ochratoxin A (OTA)-Toxikokinetik und Toxizität bei adulten männlichen F344 Ratten beeinflusst. Es sollte einerseits geklärt werden, ob Quercetin zu einer Verzögerung der OTA Exkretion aufgrund von kompetitiver Hemmung während der Elimination kommt. Andererseits sollte untersucht werden, ob das Antioxidans Quercetin den pro-oxidativen Effekten von OTA entgegenwirken kann. Es wurden zwei Versuche durchgeführt, in denen eine Basisdiät ohne oder mit Supplementierung von OTA (10 mg/kg Diät, tägliche Aufnahme von 0.6 mg/kg Körpergewicht) und/oder Quercetin (100 mg/kg Diät) verfüttert wurde ("Kontrolle", "OTA", "OTA+Q", bzw. "Quercetin"). Im ersten Versuch wurde die Toxikokinetik von OTA in den Gruppen OTA und OTA+Q (n = 9) untersucht. 30 % der insgesamt aufgenommenen OTA-Menge wurde mit dem Urin und dem Kot ausgeschieden, hauptsächlich in Form des Hauptmetaboliten OTα. In den Geweben wurde die höchste Konzentration im Plasma und in absteigender Reihenfolge in der Niere/Leber, Muskel und im Hirn gefunden. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen gefunden. Im zweiten Experiment wurden alle vier Versuchsgruppen (n = 12), Kontrolle, Quercetin, OTA und OTA+Q, miteinander verglichen. Tiere die OTA bekamen hatten eine reduzierte Gewichtszunahme aufgrund reduzierter Futteraufnahme. Eine zusätzliche Supplementierung von Quercetin änderte diesen Befund nicht. Die Ergebnisse der Gewebeanalysen oxidativer Prameter, 8-iso-PGF2α, α-TOC und relativer mRNA Konzentration von HO-1 und SOD, zeigten, dass OTA das frühe Indikatorgen für oxidativen Stress HO-1 in der Niere hochregulierte und dies gemeinsam mit einer erhöhten α-TOC Gewebekonzentration auf pro-oxidative Effekte schließen lässt. Die Zugabe von Quercetin verminderte die HO-1 Expression. In der Leber wurde kein Hinweis für oxidativen Stress gefunden. Möglicherweise verhinderten die durch OTA und Quercetin stimulierten zelleigenen antioxidativen Abwehrmechanismen wie SOD die Manifestation von oxidativem Stress. Die mRNA-Konzentrationsanalysen der Effluxtransporter weisen darauf hin, dass die Hochregulation der intestinalen Transporter BCRP und MRP2 und des renalen P-gp eine kompetetive Hemmung, wie sie in vitro demonstriert wurde, kompensierten. Aus den Ergebnissen kann geschlossen werden, dass Quercetin die Toxikokinetik von OTA nicht beeinflusst, weil in vivo eine Hochregulation von Effluxtransportern eine kompetitive Hemmung der intestinalen sowie der renalen tubulären Sekretion kompensierte und dass Quercetin in der Niere in der Lage war, von OTA verursachte prooxidative Effekte auf molekularer Ebene zu vermindern.

Quote

Citation style:

Abbas, Zein: Influence of quercetin on Ochratoxin A toxicokinetics and toxicity in F344 rats.

Rights

Use and reproduction:
No CC License (german copyright law applies)

Export