Amorphe Laktose - Untersuchungen zur Quantifizierung und zum Einfluss auf die Stabilität von Pulvermischungen zur Inhalation

Wittmann, Ronja

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich der Quantifizierung amorpher Anteile in Laktose und deren Einfluss auf Inhalationspulver. Im Rahmen der Untersuchungen zur Quantifizierung amorpher Laktose konnte die Eignung eines von der Rekristallisation unabhängigen, gravimetrisch basierten Wasserdampfsorptionsverfahrens gezeigt werden. Die Grundlage hierfür bildet das unterschiedliche Wasseraufnahmevermögen amorpher und kristalliner Materialien. Dabei erwiesen sich zwei verschiedene Ansätze zur Auswertung als geeignet, um auch amorphe Anteile im Konzentrationsbereich kleiner 1% bestimmen zu können. Durch stufenweise Erhöhung der Feuchte wurden Adsorptionsisothermen erstellt. Obwohl amorphe Materialien keine reine Oberflächenadsorption, sondern eine tiefere Sorption von Wasser in das Material zeigen, ist eine Kalkulation des amorphen Anteils über die in monomolekularer Schicht gebundene Wassermenge möglich. Diese wird mit Hilfe der BET-Gleichung ermittelt. Eine weitere Möglichkeit der Auswertung bietet die Massenzunahme der Probe bei einer bestimmten relativen Feuchte. Generell ist dies für jede Feuchte möglich, bei der keine Rekristallisation des Materials stattfindet. Da mit steigender Feuchte die absolut aufgenommene Wassermenge ansteigt, ist in der Folge die Differenzierung zwischen unterschiedlichen amorphen Anteilen bei höherer Feuchte genauer. Für Laktose erweist sich deshalb eine Feuchte von 30% am geeignetsten. Diese zweite Form der Auswertung bietet zudem den Vorteil, dass keine kompletten Sorptionsisothermen aufgenommen werden müssen und somit die Messzeit verkürzt werden kann. Die Studien zur Stabilität von unterschiedlichen Inhalationspulvern ergaben eine Abhängigkeit der inhalierbaren Fraktion von zahlreichen Faktoren. Mit dem Vergleich zwischen dem hydrophoben Budesonid und dem hydrophilen Salbutamolsulfat konnten grundsätzlich Unterschiede in der Feinpartikelfraktion von Pulvern in Abhängigkeit vom gewählten Wirkstoff gezeigt werden. Für den hydrophoben Wirkstoff kommt es zu einer verbesserten Deagglomeration der Pulver mit steigender Lagerungsdauer bei höheren Feuchten, bedingt durch die schlechte Benetzbarkeit und dem daraus folgenden langsamen Abbau elektrostatischer Kräfte. Im Gegensatz dazu dominieren für das hydrophile Salbutamolsulfat mit steigender Feuchte die Kapillarkräfte, wodurch es zu einer Verschlechterung des Deagglomerationsverhaltens kommt. Der Zusatz gemahlener, amorpher Laktose zum Träger führte im Vergleich zum reinen Träger zu keiner Verringerung der inhalierbaren Fraktion. Durch die gemahlene, amorphe Laktose werden allerdings weitere Parameter, wie die Partikelgröße und Oberfläche der Laktose verändert. So konnte nachfolgend demonstriert werden, dass der Zusatz kristalliner und amorpher Laktose von gleicher Partikelgröße zu einer niedrigeren Feinpartikelfraktion für das amorphe Pulver führt. Dies ist dadurch bedingt, dass es bei Rekristallisation zu einer Ausbildung von Feststoffbrücken zwischen feinen amorphen Laktosepartikeln und dem Wirkstoff kommt. Der Einfluss eines veränderten Kristallisationsprozesses für Inhalationslaktose zeigte deutliche Unterschiede in den physiko-chemischen Eigenschaften der Träger. Die untersuchten wirkstoffhaltigen Pulvermischungen dieser Träger wiesen allerdings identische Feinpartikelfraktionen auf. Eine Angleichung des Feinanteils der beiden Träger durch Zusatz mikronisierter Laktose führte zu einer Erhöhung der Feinpartikelfraktion. Dies verdeutlicht, dass auch die Art und Herkunft des Feinanteils die Deagglomerationseigenschaften eines Pulvers maßgeblich mit entscheiden. Insgesamt hat sich gezeigt, dass Pulverformulierungen zur Inhalation sehr sensibel auf Veränderungen im Trägermaterial reagieren. Eine Betrachtung einzelner Veränderungen ist nicht möglich. Auch bei Prozessen, die amorphe Anteile in Materialien einbringen, kommt es in der Regel zu weiteren Veränderungen, so dass in der Praxis immer ein Zusammenspiel aus unterschiedlichen Einflussfaktoren betrachtet werden muss. Es hat sich aber gezeigt, dass es wichtig ist die amorphen Anteile in Inhalationspulvern zu kontrollieren, um Stabilitätsproblemen vorbeugen zu können.

The present study deals with the quantification of amorphous content in lactose and its influence on dry powder inhaler formulations. For the quantification of amorphous parts in lactose the suitability of a gravimetric water sorption analysis, independent of re-crystallisation events, could be demonstrated successfully. This analysis is based on the fact that amorphous and crystalline materials show a different water sorption behavior. Two different possibilities for the analysis of the results were shown to be suitable for the quantification of amorphous parts in concentrations lower 1%. Stepwise increase of the humidity enables the creation of moisture sorption isotherms. The sorption of water by amorphous materials is not only an adsorption on the surface, but rather a deep bulk absorption. Nevertheless, a calculation of the amorphous content by the monolayer capacity is possible. The monolayer capacity can be calculated by using the BET equation. The second approach shows the possibility to calculate the amorphous content by the increase in mass at a certain relative humidity. In general, this is possible for every relative humidity not inducing the amorphous material to re-crystallize. With higher humity the amount of absorbed water is increasing and the differentiation between different amounts of amorphous material is more accurate at higher humidity. For lactose a relative humidity of 30% was the most convenient. This second approach has the advantage, that it is not necessary to measure complete moisture sorption isotherms. Consequently the time of analysis is shorter. The study about the influence of amorphous content in lactose on dry powder inhaler formulations showed an influence of several factors on the fine particle fraction. The comparison between powder blends with hydrophobic budesonide on the one hand and hydrophilic salbutamol sulphate on the other hand showed a fundamental dependence of the inhalable fraction on the drug. For the hydrophobic drug, with a poor wettability, the fine particle fraction increases with storage at higher humidity due to a slow decrease in electrostatic forces. In contrast a dominant effect of capillary forces could be observed for the hydrophilic drug with increasing humiditiy. This results in a decrease in fine particle fraction. The addition of milled, amorphous lactose showed no decrease in the fine particle fraction in comparison to the crystalline carrier. By adding the milled, amorphous lactose several other factors, e.g. particle size and surface characteristics, are influenced. The addition of the same amount of crystalline and amorphous micronized lactose to the carrier resulted in a lower inhalable fraction for the amorphous carrier. Re-crystallization causes the formation of solid bridges between lactose and drug, resulting in a poorer de-agglomeration. The influence of a changed crystallization process for inhalation grade lactose showed to influence its physico-chemical characteristics. However, interactive powder blends out of these two different carriers showed the same fine particle fractions. The adjustment of the fines content in the carrier by adding 5% micronized lactose resulted in an increase in the fine particle fraction compared to the mixture with the inherent lactose fines. This underlines that the origin of the fine lactose particles has an important influence on the performance of inhalation powders. In summary, it could be shown, that dry powder inhaler formulations are very sensitive to changes in the carrier material. It is not possible to focus only on one single aspect. In most cases processes which are able to induce amorphous parts in materials oftentimes also change other properties, e.g. the particle size and shape. Therefore in practice a complex interaction of factors needs to be concidered when evaluating changes of the inhalation performance of interactive powder blends. But it could be shown that it is important to control amorphous parts within dry powder inhaler formulation in this interaction of several influencing factors as they can lead to instability of the formulations.

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Wittmann, Ronja: Amorphe Laktose - Untersuchungen zur Quantifizierung und zum Einfluss auf die Stabilität von Pulvermischungen zur Inhalation.

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