Die Expression der anaplastischen Lymphomkinase in ausgewählten Neuroblastomen in Korrelation mit dem klinischen Verlauf

Beyer, Annkatrin Susan

Ziel: Das Neuroblastom ist der häufigste maligne solide extrakranielle Kindertumor. Der Erkrankungsverlauf kann von Spontanregression bis zum letalen Ausgang variieren und ist bisher noch nicht immer sicher prognostizierbar. Unterschiedliche prognostisch relevante genetische Veränderungen sind für das Neuroblastom bereits bekannt, z.B. die NMYC Amplifikation. Neue prognostische Marker werden benötigt, um die Prognose bei Diagnosestellung bereits sicher bestimmen und die Therapie entsprechend wählen zu können. In den letzten Jahren rückte die Anaplastische Lymphomkinase (ALK) als ein potentieller prognostischer Marker in den Fokus des Interesses. In der folgenden Studie wurde ein Teil der Neuroblastome des Kindertumorregisters Kiel hinsichtlich einer ALK Expression untersucht und folgende Fragestellung beantwortet: Liegt einer Expression eine Amplifikation oder ein Bruch des ALK Genorts zugrunde? Der Expressions- und der Amplifkationstatus wurden mit dem klinischen Verlauf verglichen. Material und Methoden: Es wurden 164 Neuroblastomfälle aller klinischen Stadien und histologischen Differenzierungsgrade untersucht. Die Expression der ALK wurde mittels immunhistochemischer Färbung ermittelt. Die Fallgruppe der ALK exprimierenden Tumoren sowie eine Negativkontrollgruppe wurden mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung auf Amplifikation und Bruch im ALK Genlokus geprüft. Ergebnisse: Eine Expression der Anaplastischen Lymphomkinase wurde in 10,7% der untersuchten Neuroblastome festgestellt. Das Expressionsniveau variierte stark. Amplifikationen im ALK Genlokus zeigten 12% der ALK exprimierenden Tumoren sowie 9% der Fälle der Negativkotrollgruppe. Ein Bruch im Genlokus wurde in keinem der Tumoren beobachtet. Im klinischen Verlauf zeigte sich für die ALK exprimierenden Tumoren lediglich eine leichte Tendenz zu einer erhöhten Rezidivrate und Mortalität. Das histologische Bild dieser Tumoren war vornehmlich geprägt von einem undifferenzierten Wachstumsmuster mit hohen Proliferationsraten, entsprechend dem eines aggressiven Phänotyps. Alle Neuroblastome mit ALK Amplifikation wiesen einen aggressiven Verlauf mit Tod binnen 5 Jahren auf. Zusammenfassung: Eine Subgruppe der Neuroblastome exprimiert das Protein ALK. Unter den ALK exprimierenden Tumoren tritt eine Amplifikation im ALK Genlokus mit einer Frequenz von 12% auf. Gleichzeitig wurde in der Negativkontrollgruppe eine ALK Amplifikation nachgewiesen. Eine Amplifikation scheint somit nicht zwangsläufig mit einer Überexpression einherzugehen. Bezüglich des klinischen Verlaufs zeigt die ALK exprimierende Fallgruppe lediglich eine leicht erhöhte Rezidiv- und Letalitätsrate gegenüber der Kontrollgruppe ohne ALK Expression. Alle Neuroblastome mit ALK Amplifikation zeigten einen letalen Verlauf. Unter Betrachtung dieser Ergebnisse scheint die Genetik prognostisch relevanter zu sein als das Expressionsmuster.

Aims: Neuroblastoma is the most frequent solid extracranial cancer of childhood. The clinical course ranges from spontaneous regression to death and is still not always predictable. For neuroblastoma different prognostically relevant genetic alterations are already known, e.g. the NMYC amplification. Yet new prognostic markers are necessary to improve the predictability of the clinical course and the choice of the best therapy. Recently, the detection of the anaplastic lymphoma kinase (ALK) in neuroblastoma attracted attention. The following study evaluates the expression of ALK as well as structural and numeral ALK gene alterations in neuroblastoma and aims to answer the question: Is ALK expression based on ALK gene amplification or ALK gene translocation? The level of expression and genetic alterations will be compared with the clinical course. Methods: 164 neuroblastoma from the registry of the Institute of Paediatric Pathology Kiel of all clinical stages and histological differentiation grades were assessed. The expression of ALK was determined by immunohistochemical staining. All ALK expressing tumors as well as a control group of non ALK expressing tumors were examined for amplification or translocation of the ALK gene locus using break-apart fluorescence-insitu- hybridization (FISH). Results: 10.7% of neuroblastoma showed ALK expression. The expression level varied widely. An amplification of the ALK gene locus was detected in 12% of ALK positive and 9% of ALK negative tumors. No translocation could be observed in any tumor. The clinical course in patients suffering from ALK expressing tumors was slightly more unfavourable with regard to recurrence and mortality. Those tumors showed an undifferentiating growth pattern with a lack of maturation and high proliferation rates, indicating an aggressive phenotype. Tumors harbouring an ALK amplification showed a mortality of 100% within 5 years, independent of ALK expression or coexistent NMYC amplification. Conclusion: ALK expression was detected in 10,7% of neuroblastomas. Only a subgroup of neuroblastomas presenting ALK expression harbours an ALK gene amplification. In addition absent ALK expression could be shown in cases with ALK amplification. ALK amplification is not necessarily combined with ALK expression. While ALK expressing tumors were associated with only a slightly elevated risk for recurrence and mortality, all cases harbouring ALK amplification showed a lethal clinical course. Genetic ALK copy number alterations seem to be a more important prognostic marker than the ALK protein expression pattern.

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Beyer, Annkatrin Susan: Die Expression der anaplastischen Lymphomkinase in ausgewählten Neuroblastomen in Korrelation mit dem klinischen Verlauf.

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