Expression von TRAIL-Rezeptoren und HMGA2 im duktalen Pankreasadenokarzinom

Annewanter, Franka Maria

Das Pankreaskarzinom ist weitgehend resistent gegenüber gängigen Therapien. Als mögliche Therapieoption werden derzeit der rekombinante Ligand TRAIL sowie agonistische Antikörper gegen TRAIL-Rezeptoren in klinischen Studien getestet. Obwohl die meisten bekannten Funktionen von TRAIL-Rezeptoren wie z.B. die Induktion von Apoptose über membranständige Rezeptoren vermittelt werden, konnten die verschiedenen TRAIL-Rezeptoren im Zytoplasma und auch im Zellkern nachgewiesen werden. In der Arbeitsgruppe von PD Dr. A. Trauzold (Institut für Experimentelle Tumorforschung der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel) konnte gezeigt werden, dass TRAIL-R1 und TRAIL-R2 im Zellkern von zahlreichen Krebszelllinien zu verstärkter Expression des nukleären nicht-Histon-Proteins HMGA2 führen. HMGA2 spielt wiederum eine Rolle in der Entstehung und Progression von Tumorerkrankungen. In der vorliegenden Arbeit wurde mittels immunhistochemischer Untersuchungen die Expression sowie erstmals auch die subzelluläre Lokalisation der beiden Todesrezeptoren TRAIL-R1 und TRAIL-R2, des Decoy-Rezeptors TRAIL-R4 und des nukleären HMGA2-Proteins in 106 duktalen Pankreasadenokarzinomen analysiert. Es wurde untersucht, ob die Expression der TRAIL-Rezeptoren und des HMGA2-Proteins in den verschiedenen Zellkompartimenten untereinander sowie mit prognostisch wichtigen klinisch-pathologischen Parametern korreliert. Die drei untersuchten TRAIL-Rezeptoren konnten in nahezu allen duktalen Pankreasadenokarzinomen im Zytoplasma sowie erstmals bei einem Teil dieser Tumorentität auch im Zellkern nachgewiesen werden. Hohe TRAIL-R1-Expression im Zytoplasma der Tumorzellen war ebenso wie eine starke zytoplasmatische TRAIL-R2-Expression jeweils mit signifikant längerem postoperativem Gesamtüberleben assoziiert. Hingegen korrelierte auch die Lymphgefäßinvasion positiv mit der Intensität der zytoplasmatischen TRAIL-R2-Expression. Somit ist die Bedeutung von TRAIL-R2 im Zytoplasma von Pankreaskarzinomzellen nicht eindeutig. Die Expression von TRAIL-R1 und TRAIL-R2 im Zellkern korrelierte in dieser Kohorte nicht signifikant mit den untersuchten klinisch-pathologischen Parametern. Jedoch zeigte sich für Patienten mit geringer TRAIL-R4-Expression in den Zellkernen der Tumorzellen ein signifikanter Überlebensvorteil. TRAIL-R4 im Zellkern scheint somit eine onkogene Wirkung zu haben. Der Vergleich zwischen Tumorgewebe und peritumoralem nicht malignem Gewebe zeigte für TRAIL-R2 und TRAIL-R4 im Zytoplasma sowie für TRAIL-R1 und TRAIL-R4 in den Zellkernen eine signifikant stärkere Expression im Tumorgewebe gegenüber dem nicht malignen Pankreasgewebe. Die Untersuchung von Lymphknotenmetastasen ergab, dass TRAIL-Rezeptoren auch dort im Zytoplasma und im Zellkern exprimiert werden, jedoch weniger stark als in den korrespondierenden Primärtumoren. HMGA2 konnte in der vorliegenden Arbeit in fast allen Karzinomen im Zellkern nachgewiesen werden. Erstmals konnte gezeigt werden, dass eine starke nukleäre HMGA2-Expression in duktalen Pankreasadenokarzinomen mit signifikant kürzerem Überleben der Patienten korreliert. Die Intensität der nukleären HMGA2-Expression war mit schlechterem Differenzierungsgrad der Karzinome assoziiert. Im Vergleich mit nicht-malignem Pankreasgewebe zeigte sich eine deutliche Überexpression von HMGA2 in den Zellkernen von Pankreaskarzinomzellen. In den untersuchten Lymphknotenmetastasen war die nukleäre HMGA2-Expression signifikant stärker als in den korrespondierenden Primärtumoren, was zur bekannten Rolle von HMGA2 in der Metastasierung passt. Alle diese Ergebnisse sprechen für eine Rolle von HMGA2 als einen neuen diagnostischen und prognostischen Marker in duktalen Pankreasadenokarzinomen. Die Expression von HMGA2 und TRAIL-R2 korrelierte sowohl im Zytoplasma als auch in den Zellkernen signifikant miteinander. Für TRAIL-R1 und HMGA2 konnte ein derartiger Zusammenhang nicht gezeigt werden. Diese Ergebnisse stehen in Einklang mit den bisherigen Forschungsergebnissen über den Zusammenhang zwischen TRAIL-R2 und HMGA2 und somit wird die „onkogene“ Funktion von TRAIL-R2 spezifiziert.

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Annewanter, Franka: Expression von TRAIL-Rezeptoren und HMGA2 im duktalen Pankreasadenokarzinom. 2014.

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